抗帕金森病藥物左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥以及普拉克索藥代動(dòng)力學(xué)的遺傳藥理學(xué)研究.pdf

1、帕金森病(Parkinson's disease)是發(fā)生在中老年人中常見的一種中樞神經(jīng)退行性疾病，隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)老齡化，帕金森病發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，其致殘致死率極高嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者病理變化主要表現(xiàn)為不可逆轉(zhuǎn)地出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少和衰亡導(dǎo)致多巴胺功能缺陷。
　　 由于帕金森病為中腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元變異導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺缺乏。目前藥物治療的主要方式是多巴胺替代療法，多巴胺補(bǔ)充劑左旋多

2、巴、多巴胺激動(dòng)劑普拉克索、羅匹尼羅等藥物都能有效延長(zhǎng)病人生存時(shí)間改善病人生活質(zhì)量。但臨床面臨的一個(gè)問題是，患者對(duì)抗帕金森藥物在療效和不良反應(yīng)方面存在著顯著的個(gè)體差異，導(dǎo)致臨床醫(yī)生無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者所需劑量，往往在用藥初期出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，探尋影響抗帕金森病藥物反應(yīng)個(gè)體差異的分子機(jī)制，為臨床提供個(gè)體化用藥的實(shí)驗(yàn)依據(jù)尤為重要。
　　 左旋多巴因其療效佳而成為抗帕金森藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床發(fā)現(xiàn)不少患者使用一定時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥如

3、異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（“開-關(guān)”現(xiàn)象）以及幻覺、嗜睡等現(xiàn)象。以左旋多巴為基礎(chǔ)的卡比多巴、美多巴等復(fù)合制劑逐漸改進(jìn)減少了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但運(yùn)動(dòng)波動(dòng)并發(fā)癥仍不可避免。美國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)14年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)異動(dòng)癥的發(fā)生在患病5年以上的帕金森病患者中發(fā)生率約為30％，在發(fā)病10年的患者中為59％，也有部分患者終生對(duì)藥物反應(yīng)良好，不發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。已有研究發(fā)現(xiàn)異動(dòng)癥發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間與某些基因的遺傳變異相關(guān)，提示我們探尋影響左旋多巴不良反應(yīng)的遺傳因素。DR

4、D2和DAT為多巴胺通路的關(guān)鍵分子，但目前對(duì)其遺傳變異及其在多巴胺類藥物反應(yīng)差異中的作用尚未明確。
　　 普拉克索是用于治療帕金森病的一種多巴胺D2樣受體激動(dòng)劑，在疾病早期單獨(dú)使用能控制帕金森病的體征和癥狀延遲開始使用左旋多巴的時(shí)間，用于疾病中后期可配合左旋多巴，增強(qiáng)藥物控制癥狀的能力。已有研究表明普拉克索治療帕金森病臨床療效存在個(gè)體差異，普拉克索在人體內(nèi)主要通過腎臟清除，有研究發(fā)現(xiàn)普拉克索主要通過腎臟上有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT2

5、清除。但目前OCT2遺傳多態(tài)性對(duì)普拉克索藥代動(dòng)力學(xué)是否存在影響，至今尚無(wú)報(bào)道。二甲雙胍是臨床治療Ⅱ型糖尿病最常用的藥物之一，其在體內(nèi)的清除也是通過腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT2，臨床合并使用二甲雙胍和普拉克索后，普拉克索藥物代謝是否會(huì)受到影響，至今尚無(wú)研究。
　　 基于以上背景本課題旨在探討遺傳因素對(duì)帕金森病以及抗帕金森病藥物首選藥物左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的影響，同時(shí)探討遺傳因素對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索的影響。主要內(nèi)容包括:
　　

6、 （一）采用直接測(cè)序方法對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的238名帕金森病患者以及165名健康對(duì)照者DRD2基因932C＞G,939C＞T,957C＞T以及DAT基因-2703T＞C、1491A＞C、1215A＞G進(jìn)行基因分型，分析各位點(diǎn)基因型分布特征。對(duì)已經(jīng)完成基因分型的帕金森患者進(jìn)行回訪，對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定服用藥物且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的65名帕金森患者按基因型分組，分析遺傳多態(tài)性與左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥之間的關(guān)系。最終發(fā)現(xiàn)DAT遺傳多態(tài)位點(diǎn)-2703T＞C、1

7、491A＞C、1215A＞G突變等位基因型在健康人群中頻率顯著高于帕金森患者。DAT基因的遺傳多態(tài)性與左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥無(wú)關(guān)，DRD2基因939C＞T是運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生的易感因素，C等位基因型在左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)患者中的頻率顯著高于非運(yùn)動(dòng)波動(dòng)患者。
　　 （二）采用焦磷酸測(cè)序方法對(duì)183名健康受試者OCT2808位點(diǎn)進(jìn)行分型后，已報(bào)道有顯著功能意義的位點(diǎn)OCT1848C＞T,1022C＞T,OCT2596C＞T和602C＞

8、T均齊同為野生型，最終入組OCT2808GG型受試者8名，OCT2808GT型受試者8名，TT型純合子受試者1名，進(jìn)行隨機(jī)雙周期交叉實(shí)驗(yàn)。受試者或口服單劑量普拉克索0.25mg或者同時(shí)口服普拉克索0.25mg二甲雙胍1000mg，采集給藥前0h和給藥后24h內(nèi)前臂靜脈血5ml。洗脫兩周后，交叉重復(fù)試驗(yàn)。本課題研究發(fā)現(xiàn)OCT2808G＞T基因突變型能降低OCT2對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索的轉(zhuǎn)運(yùn)能力從而降低對(duì)普拉克索的清除率，野生純合型受試