抗帕金森病藥

1、1,治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,2,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,帕金森?。?Parkinson’s disease, PD ）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）亨廷頓?。℉untington disease,HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis,ALS，漸凍人癥 ）等。,3,抗帕金森病藥Antiparkinsonism Drugs,,4,,5,帕金森病

2、(Parkinson’s disease, PD)， 又稱震顫麻痹， 慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。 多老年人發(fā)病。1817年，首次報(bào)道。1953年，肯定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。,一、帕金森病概述,6,在錐體系之外，另有連系大腦皮質(zhì)與腦、脊神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的軀體運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)途徑，統(tǒng)稱為錐體外系。它包括大腦皮質(zhì)、丘腦的一些

3、核團(tuán)、紋狀體、紅核、黑質(zhì)、底丘腦核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、小腦和前庭神經(jīng)核等 。 主要包括皮質(zhì)一紋狀體系和皮質(zhì)一腦橋一小腦系兩個(gè)系統(tǒng)。,錐體外系,7,1、錐體外系的主要功能：調(diào)節(jié)肌緊張、協(xié)調(diào)肌的活動(dòng)、維持和調(diào)整體態(tài)姿勢(shì)、進(jìn)行習(xí)慣性和節(jié)律性動(dòng)作等。2、錐體外系的活動(dòng)是在錐體系（管理骨骼肌隨意運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)系統(tǒng)）。的主導(dǎo)下進(jìn)行的，而錐體外系的活動(dòng)又給錐體系的活動(dòng)以最適宜的條件。兩者在完成復(fù)雜運(yùn)動(dòng)的功能上，是不可分割的統(tǒng)一體。只有在錐體外系對(duì)骨骼肌保持

4、穩(wěn)定，并給以適宜的肌張力和協(xié)調(diào)的情況下，錐體系才能執(zhí)行隨意的精細(xì)活動(dòng)（如手的運(yùn)動(dòng)）。3、大腦皮質(zhì)對(duì)于軀體運(yùn)動(dòng)的管理是通過(guò)錐體系和錐體外系兩條路徑實(shí)現(xiàn)的，兩者在功能上相互協(xié)調(diào)、相互依賴，從而共同完成人體各項(xiàng)復(fù)雜的隨意運(yùn)動(dòng)。,8,,帕金森病四大典型癥狀：,靜止性震顫肌肉僵直運(yùn)動(dòng)遲緩共濟(jì)失調(diào)（由于平衡功能失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒）嚴(yán)重患者伴有記憶力障礙和癡呆。,9,,10,流行病學(xué),多始發(fā)于58－62歲，30歲以前極罕見，70-79歲

5、為高發(fā)期，白人患病率明顯高于黑人，黃種人介于兩者之間，男性稍多于女性。,11,,,發(fā)病機(jī)理,目前認(rèn)為：病變?cè)诤谫|(zhì)－紋狀體的DA神經(jīng)元變性正常情況下，錐體外系生理功能的維持，存在兩種調(diào)節(jié)方式,,12,發(fā)病機(jī)制,黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱,而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì),導(dǎo)致帕金森病人的肌張力增高等。,治療策略,增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)的功能降低膽堿能神經(jīng)的功能,13,引起DA神經(jīng)元褪變的病因?qū)W說(shuō),敏感體質(zhì)學(xué)說(shuō)(Individual su

6、sceptibility)環(huán)境毒物學(xué)說(shuō)(如MPTP[1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶]神經(jīng)毒性作用)感染學(xué)說(shuō)(如感染von Economo腦炎) 氧化應(yīng)激（Oxidative stress）—自由基學(xué)說(shuō)遺傳學(xué)說(shuō)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)毒性學(xué)說(shuō)等,,,14,,,帕金森病的治療途徑,擬多巴胺藥：L-DOBA中樞抗膽堿藥： 苯海索 ， Benzhexol糾正多巴胺能神經(jīng)的變性抗自由基或清除自由基（司來(lái)吉蘭，Selegilli

7、ne）應(yīng)用興奮性氨基酸受體抑制劑（NMDA-R拮抗劑：美金剛）清除環(huán)境毒物等（環(huán)保）基因治療神經(jīng)干細(xì)胞誘導(dǎo)再生。,15,,,二、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥,16,,左旋多巴（Levodopa, L-dopa),又稱L-多巴，左旋酪氨酸 L-dopa （DA不易通過(guò)血腦屏障）（代謝途徑）,,酪氨酸羥化酶,,多巴脫羧酶,DA,17,體內(nèi)過(guò)程,口服后，通過(guò)芳香族氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)從小腸迅

8、速吸收，Tamx約0.5-2h；t1/21-3h。胃排空的延緩、胃液酸度高、高蛋白飲食均可降低L-多巴的生物利用度。,18,體內(nèi)過(guò)程,特點(diǎn)：首次通過(guò)肝臟大部分被脫羧變成多巴胺，也有相當(dāng)一部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺，在外周引起不良反應(yīng)。約1%進(jìn)入中樞神經(jīng)脫羧為多巴胺發(fā)揮治療作用。代謝物均由腎迅速排泄。,19,左旋多巴的藥理作用及應(yīng)用,抗帕金森病作用　至少對(duì)75%的PD患者有較好療效起病初期療效更顯著，但僅緩解癥狀，不

9、能阻止病情發(fā)展對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無(wú)效,20,左旋多巴的藥理作用及應(yīng)用,作用特點(diǎn): 對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老衰弱者療效差對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，而對(duì)靜止性震顫療效差奏效慢，1～6個(gè)月獲得最大療效作用持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增,21,左旋多巴的藥理作用及應(yīng)用,治療肝昏迷　偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：蛋白質(zhì)→苯乙胺和酪胺 被氧化解毒。肝功能降低時(shí)： 苯乙胺↑

10、 苯乙醇胺 酪胺↑， 羥苯乙醇胺，取代正常遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)傳遞功能。 用左旋多巴后可在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿ゼ啄I上腺素，使正常神經(jīng)活動(dòng)得以恢復(fù)，患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒，但不改善肝功能。,,肝內(nèi),,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)?－羥化酶,,,22,左旋多巴的不良反應(yīng),不良反應(yīng)較多。其外周和中樞的不良反應(yīng)都是由于在體內(nèi)生成的DA所引起的。胃腸道反應(yīng)：多潘立酮（嗎丁林）治療

11、有效心血管反應(yīng)：早期：輕度體位性低血壓（30%） ，繼續(xù)用藥可減輕，原因未明。運(yùn)動(dòng)障礙：為長(zhǎng)期用藥所引起的不自主的異常運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)：面部肌群不協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)、肢體或軀體的不自主運(yùn)動(dòng)。表明l-dopa已達(dá)耐受量，減少劑量可明顯減輕。,23,左旋多巴的不良反應(yīng),4. 精神障礙：可引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)、情感性抑郁等，以至需要減量或完全停藥。三環(huán)類抗抑郁藥有效。5. 其它：耐受性、劑末現(xiàn)象(每次服藥后的作用持續(xù)時(shí)間逐漸縮短

12、)、開關(guān)現(xiàn)象(on-off phenomena)（病人突然多動(dòng)不安，而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)障礙）等。,24,,（二）左旋多巴的增效藥,卡比多巴(carbidopa)和芐絲肼(benserazide) 卡比多巴，又稱α-甲基多巴肼，是較強(qiáng)的L－多巴脫羧酶抑制劑。特點(diǎn)：不能透過(guò)血腦屏障，抑制外周脫羧，提高腦內(nèi)的DA濃度。,,25,卡比多巴,兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)： 1) 使左旋多巴的最適劑量減少75%； 2) 減輕和防止左旋多巴對(duì)心

13、臟的毒性作用； 3) 在治療開始時(shí)，能更快地達(dá)到左旋多巴的有效劑量。臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1:4或1:10的劑量作為治療帕金森病的輔助用藥。單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效。,26,芐絲肼,芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4或1:10的劑量作為治療帕金森病的輔助用藥。,27,司來(lái)吉蘭(selegiline),選擇性單胺氧化酶B抑制劑（腦內(nèi)）降低腦內(nèi)DA的代謝減少自由基的生成COMT抑制藥（外周）,,28,（三）多巴胺受體激

14、動(dòng)藥,溴隱亭D2受體強(qiáng)激動(dòng)藥單獨(dú)用于輕癥患者；對(duì)改善運(yùn)動(dòng)不能和肌肉強(qiáng)直效果好，對(duì)肌肉震顫效果差。普拉克索：選擇性D2受體激動(dòng)藥。吡貝地爾：改善病理認(rèn)知。,29,金剛烷胺（Amantadine) 1. 作用強(qiáng)度弱于左旋多巴。與左旋 多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。2 . 機(jī)理： ① 促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA ② 抑制DA的再攝取 ③ 直接激動(dòng)D受體,（四）

15、促多巴胺釋放藥,30,3. 起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒---M2受體阻斷,31,,三、中樞抗膽堿藥,32,曾經(jīng)是臨床上最有效的抗帕金森病藥，但自從使用l-dopa以來(lái)，抗膽堿藥已退居次要，其療效不如l-dopa及金剛烷胺。阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中Ach的作用。,33,,應(yīng)用范圍及特點(diǎn)1. 輕癥患者；2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3. 與l-dop

16、a合用，可使50%的患者癥狀得到改善; 4. 對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強(qiáng)，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。,34,苯海索(Trihexyphenidyl),又稱安坦(artane)。特點(diǎn)：中樞抗膽堿作用強(qiáng)，外周抗膽堿作用僅為阿托品的1/10~1/20。緩解震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩效果較差。,35,,作用機(jī)制是阻斷中樞的膽堿受體。不良反應(yīng)類似阿托品(