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文檔簡介
1、氨肽酶N(APN)是一類膜型鋅離子依賴性的外肽酶,在很多組織包括腸、腎、肝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有廣泛分布。該酶參與了營養(yǎng)素的最終水解和生物活性分子腦啡肽和內(nèi)啡肽降解的失活。另外,APN也是冠狀病毒的一個受體,并參與了抗原表達的過程。更為重要的是,Saiko及其同事確定了這個CD13抗原參與了腫瘤細胞的侵襲和細胞外基質(zhì)的降解。因此APN是研究抗腫瘤抗病毒藥物的一個重要靶點,這就要求發(fā)展高效低毒的、高選擇性的APN抑制劑。 基于已知
2、APN抑制劑的三維結(jié)構(gòu)以及酶—抑制劑復(fù)合物的結(jié)合模式,利用tripos公司的symble軟件進行分析和優(yōu)化,本文設(shè)計并合成了一個系列共二十個AHPA衍生物。本研究以溴代苯乙烷為基本骨架,經(jīng)取代、加成反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體硝基—AHPA,再經(jīng)縮和、還原合成得到目標(biāo)化合物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)過紅外光譜、電噴霧質(zhì)譜和核磁共振譜(氫譜、碳譜)確證。 所合成的化合物均進行了體外初步生物活性評價,體外抑酶試驗,選擇氨肽酶N(APN)進行活性篩選。在抑
3、制APN活性試驗中,以L-亮氨?!獙ο趸桨窞榈孜铮瑴y定化合物對APN的抑制活性;試驗結(jié)果表明,本文設(shè)計合成的大多數(shù)目標(biāo)化合物均具有較好的抑制APN的活性,其中化合物ZX3、ZX4和ZX6的IC50分別是0.51、0.57和2.18μM(Bestatin,IC50=25.01μM)。初步構(gòu)效關(guān)系分析,含有脂肪側(cè)鏈氨基側(cè)鏈活性較強,取代芳香環(huán)或直鏈活性較低;化合物的立體構(gòu)型對抑酶活性有重要影響,同一結(jié)構(gòu)的化合物不同構(gòu)型間的抑酶能力差別很大
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