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1、PS/γ-分泌酶負(fù)責(zé)老年癡呆癥相關(guān)蛋白β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體Notch和其他I型跨膜蛋白的剪切,其組成單位至少有四種:presenilins(PS,包括PS1和PS2)、nicastrin(NCT)、APH-1和PEN-2。盡管人們對這四種組分在蛋白質(zhì)水平上的有機(jī)的相互調(diào)解作用已經(jīng)有所了解,但是,關(guān)于它們的轉(zhuǎn)錄調(diào)控卻只知之甚少。在這項研究中,我們克隆了PEN-2和APH-1A兩種基因啟動子區(qū),并通過熒光素酶活性分析
2、鑒定了這兩種基因啟動活性必需的最小啟動子區(qū)。序列分析表明,在這些區(qū)域存在許多潛在的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。點突變和膠遷移實驗揭示AP4和HIF-1結(jié)合到APH-1A啟動子上,而CREB結(jié)合到PEN-2啟動子上。進(jìn)一步的研究表明,由forskolin激活的CREB顯著地促進(jìn)PEN-2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),而對γ-分泌酶的其他組分沒有影響。通過NiCl2處理(一種模擬缺氧的化學(xué)條件)激活HIF-1,APH-1A mRNA和蛋白質(zhì)的水平顯著增
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