血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的分子設(shè)計.pdf

1、目前,高血壓已成為嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。在醫(yī)藥市場的藥物銷售種類中,心血管藥物占18％。有調(diào)查結(jié)果表明,自建國以來,全國高血壓患病率不斷增加,目前仍呈上漲趨勢。因此,開發(fā)研究心血管系統(tǒng)藥物有著廣闊的經(jīng)濟(jì)市場和積極的社會意義。當(dāng)前治療高血壓的藥物主要有四種類型:鈣拮抗劑(CaA),β-阻斷劑,利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。其中ACEI發(fā)展非常迅速,現(xiàn)已有10多種ACEI上市。近來研究發(fā)現(xiàn),ACE抑制劑不但能有效降低血壓,而且還

2、可改善認(rèn)知功能,對并發(fā)性糖尿病、心絞痛、充血性心力衰竭和腎性高血壓都有顯著的療效。為了進(jìn)一步開發(fā)療效更好的新ACE抑制劑,人們對于ACE和ACE抑制劑的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。對于高血壓疾病,普遍認(rèn)為主要的機(jī)制是前腎素—血管緊張素以及激肽原在體內(nèi)的轉(zhuǎn)變過程。腎素(血管緊張肽原酶)刺激血管緊張素原釋放一種非活性的10肽——血管緊張素Ⅰ。它在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下,通過脫去C端His-Leu二肽,轉(zhuǎn)化成為有生物活性的8肽——血管緊

3、張素II。后者是一種很強(qiáng)的縮血管物質(zhì),導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的水解作用,減少血管緊張素Ⅱ的生物合成,從而達(dá)到降壓的效果。
　　本課題采用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法,運(yùn)用LigBuilder和AutoDock等軟件,進(jìn)行了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑分子的設(shè)計研究,以期為發(fā)掘高活性的降壓藥物提供線索。主要研究工作包括:首先對ACE及一種抑制劑賴諾普利(lisinopril)的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,得

4、出ACE活性位點的相關(guān)信息;然后采用GROW和LINK兩種策略產(chǎn)生大量的候選抑制劑分子,并從中篩選出比較優(yōu)秀的分子;最后將這些分子分別與ACE進(jìn)行對接,從中選取對接能量最低的分子作為最終的研究結(jié)果。本課題以計算機(jī)為輔助工具,充分利用已有的關(guān)于ACE及其抑制劑的知識,來指導(dǎo)新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑分子的設(shè)計,避免了盲目性,效率高且省時省力。從計算的得分來看,所設(shè)計出的分子與ACE的親和性更好,跟已知的抑制劑賴諾普利相比對接能量更低,且脂