血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑acei

1、代謝性疾病與腎損害,寧波市泌尿腎病醫(yī)院包蓓艷,全球糖尿病狀況,IDF Atlas： About 415 Million Adults Worldwide Have Diabetes. 2015.,,11.6%,2010年數(shù)據(jù),1.13億,寧波市糖尿病狀況,慢病譜之首：,1.糖尿病 2.惡性腫瘤 3.冠心病急性發(fā)作 4.腦卒中,發(fā)病年輕化：20-29歲,2013年浙江：386.28/10 萬(wàn)人寧波市：498.32/10 萬(wàn)

2、人2014年鄞州區(qū)（74萬(wàn)人）：糖尿病患病率約為4.17%,IDF估計(jì)2015年有五百萬(wàn)人死于糖尿病并發(fā)癥。每6秒就有1人因糖尿病死亡，超過(guò)所有死于瘧疾、肺結(jié)核和HIV的人數(shù)總和。治療糖尿病的并發(fā)癥的成本，估計(jì)每年超過(guò)6700億美元，或超過(guò)整個(gè)美國(guó)軍費(fèi)開(kāi)支。除了4.15億糖尿病患者，IDF估計(jì)3.18億人葡萄糖耐量減低，大約2100萬(wàn)名婦女患妊娠期糖尿病。,糖尿病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),糖尿病的慢性并發(fā)癥,不同病因?qū)е翬SRD的發(fā)病數(shù)及

3、發(fā)病率,USRDS,2012 Annual Data Report,糖尿病腎病約占ESRD發(fā)病率的44.0%,,8,鄞州區(qū)糖尿病腎病患病情況,糖尿病腎病篩查異常率,29%,截止2015年底約3萬(wàn)糖尿病患者,,全球糖尿病狀況,IDF Atlas： About 415 Million Adults Worldwide Have Diabetes. 2015.,,11.6%,2010年數(shù)據(jù),1.13億,寧波市糖尿病狀況,慢病譜之首：,1.糖

4、尿病 2.惡性腫瘤 3.冠心病急性發(fā)作 4.腦卒中,發(fā)病年輕化：20-29歲,2013年浙江：386.28/10 萬(wàn)人寧波市：498.32/10 萬(wàn)人2014年鄞州區(qū)（74萬(wàn)人）：糖尿病患病率約為4.17%,IDF估計(jì)2015年有五百萬(wàn)人死于糖尿病并發(fā)癥。每6秒就有1人因糖尿病死亡，超過(guò)所有死于瘧疾、肺結(jié)核和HIV的人數(shù)總和。治療糖尿病的并發(fā)癥的成本，估計(jì)每年超過(guò)6700億美元，或超過(guò)整個(gè)美國(guó)軍費(fèi)開(kāi)支。除了4.

5、15億糖尿病患者，IDF估計(jì)3.18億人葡萄糖耐量減低，大約2100萬(wàn)名婦女患妊娠期糖尿病。,糖尿病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),糖尿病的慢性并發(fā)癥,不同病因?qū)е翬SRD的發(fā)病數(shù)及發(fā)病率,USRDS,2012 Annual Data Report,糖尿病腎病約占ESRD發(fā)病率的44.0%,,15,鄞州區(qū)糖尿病腎病患病情況,糖尿病腎病篩查異常率,29%,截止2015年底約3萬(wàn)糖尿病患者,,全國(guó)腎臟病著名專家王海燕教授在北京石景山的慢性腎病流行病學(xué)調(diào)查后認(rèn)

6、為:,中國(guó)慢性腎病病因的主要構(gòu)成為呼吸道感染、尿路感染、亂用藥等，隨著經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)，不良的生活方式導(dǎo)致高血壓、高血脂、高血糖的發(fā)生，也成為本病發(fā)生的推動(dòng)力。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與腎功能下降相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：年齡、服用腎毒性藥物、高血脂、高收縮壓。與蛋白尿相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、慢性感染等。在高血壓患者中，16%患有慢性腎??；在糖尿病患者中，21％患有慢性腎病。由此可見(jiàn)，改變生活方式，積極防治相關(guān)疾病，能減少慢性腎病

7、的發(fā)生、發(fā)展。,慢性腎衰的主要病因,70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質(zhì)性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它90年代：1. 糖尿病腎病(USA 40%)2. 高血壓腎病(USA 33%)3. 慢性腎炎(USA 約10%) 4. 慢性間質(zhì)性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊性腎病,現(xiàn)　　狀,2004年10月12日衛(wèi)生部在北京召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)介紹中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康現(xiàn)狀,公布了衛(wèi)生部2002年8~12月組織的

8、全國(guó)各省、自治區(qū)、直轄市營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查的結(jié)果,公布的如下統(tǒng)計(jì)資料應(yīng)引起醫(yī)務(wù)界高度重視,,:(1)肥胖:我國(guó)成人超重率為22.8%,肥胖率為7.1%,估計(jì)現(xiàn)有超重和肥胖人數(shù)分別為2億和6000多萬(wàn)。大城市成人超重率與肥胖率分別高達(dá)30.0%和12.3%,與1992年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查資料相比,分別上升39%及97%。(2)糖尿病:我國(guó)成人糖尿病患病率為11.6%,估計(jì)全國(guó)糖尿病現(xiàn)患人數(shù)1.13億。 (3)高脂血癥:我國(guó)成人血脂異?；疾÷蕿?

9、8.6%,估計(jì)全國(guó)血脂異?，F(xiàn)患人數(shù)1.6億。(4)高血壓:我國(guó)成人高血壓患病率為18.8%,估計(jì)全國(guó)現(xiàn)患人數(shù)為1.6億,與1991年相比,患病率上升31%,患病人數(shù)增加7000多萬(wàn)。,,上述四個(gè)方面病癥并存即構(gòu)成代謝綜合征,這次新聞發(fā)布會(huì)沒(méi)有代謝綜合征發(fā)病率資料,但是,據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)公布的數(shù)據(jù),在我國(guó)大城市20歲以上人群中代謝綜合征患病率為14%~16%。,,上面這些疾病均為“富貴病”,即它們的發(fā)病都與生活水平改善、人們生活

10、方式不良(進(jìn)過(guò)多高能量、高脂肪膳食,體力活動(dòng)減少)相關(guān)。這些代謝病現(xiàn)在不但被內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師而且已被心血管專業(yè)醫(yī)師高度重視,因?yàn)樗鼈兌际切难芗膊〉母呶Ｒ蛩亍Ｆ鋵?shí),這些代謝病也應(yīng)引起腎臟病專業(yè)醫(yī)師充分重視,因?yàn)樗鼈円材芤鹉I損害。,代謝綜合征的診斷,WHO（1998年） 、美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療專組報(bào)告III（2001年）、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）（2005年）等。主要區(qū)別是代謝綜合征各組份（如肥胖，血糖，血脂，血壓）的具體切

11、點(diǎn)略有不同。2005年IDF的標(biāo)準(zhǔn)：必須具備中心性肥胖（按種族和性別有不同標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)人男性腰圍≥90 cm，女性≥80 cm）。同時(shí)必須伴有以下任意2項(xiàng)：1.甘油三酯TG≥150 mg/dL；2.高密度脂蛋白膽固醇（HDL）<40 mg/dL (男)，HDL<50 mg/dL(女)；3.血壓（BP）≥130/85 mmHg；4.空腹血漿葡萄糖（FBG）≥100 mg/dL 或已確診2型糖尿病。其中，中國(guó)人腰圍切點(diǎn)的確定

12、主要基于上海市和中國(guó)香港的流行病學(xué)資料。近年研究也發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能異常、微量白蛋白尿、高瘦素血癥、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)等非傳統(tǒng)因素參與其中。,肥胖的診斷,1997年世界衛(wèi)生組織(WHO)明確宜布肥胖為一種疾病。目前世界各國(guó)均將體重指數(shù)(body mass index, BMI)、即體重(kg)/身高2(m2)比值作為診斷肥胖的指標(biāo)，不過(guò)現(xiàn)有不同的“超重”或“肥胖”判斷標(biāo)準(zhǔn)。WHO主要依據(jù)西方國(guó)家人群數(shù)據(jù)，BMI25.0-29.9為

13、超重，＞30為肥胖。2002年中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組依據(jù)我國(guó)人群調(diào)查數(shù)據(jù)提出了我國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMI 24.0-27.9為超重，＞28為肥胖。,,,,代謝疾病--腎臟損害“五重奏”,一 肥胖相關(guān)性腎病,大量臨床研究顯示肥胖是多種疾病的共同病理基礎(chǔ)，也是心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等的高危因素。1974年Weisinger等首次報(bào)道了嚴(yán)重肥胖患者出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿，以后不斷有報(bào)道肥胖相關(guān)的腎小球肥大或伴局灶節(jié)段性腎小球硬化，并命名為肥胖相

14、關(guān)腎病(ORG)，其具有獨(dú)特的臨床與病理特征，治療和預(yù)后與常見(jiàn)的其他慢性腎臟疾病也不盡相同,近年受到廣泛關(guān)注和重視.,,Kambham等總結(jié)了1986至2000年全美國(guó)6818例腎活檢資料，發(fā)現(xiàn)ORG 103例，其中1986至1990年檢出率0.2 %(2/956例)，1991至1995年1.2%(24/2013例)，1996至2000年2% (77/3849例),15年間ORG在腎活檢標(biāo)本中的檢出率增加10倍，與肥胖發(fā)病率增高密切相關(guān)

15、。而Valensi等對(duì)207例非糖尿病肥胖患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25例(12%)有微量白蛋白尿.目前我國(guó)尚無(wú)ORG發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)資料。我院腎內(nèi)科在07年199例腎穿刺患者中發(fā)現(xiàn)了9例(4.5%).,,肥胖相關(guān)性腎病是被臨床逐漸認(rèn)識(shí)的一種新的疾病，有關(guān)它確切的病因機(jī)理還不十分清楚，但有幾點(diǎn)是可以肯定的。一是肥胖者腎包膜下脂肪緊緊包裹，部分脂肪向腎實(shí)質(zhì)內(nèi)滲透，造成對(duì)腎組織的機(jī)械壓力，導(dǎo)致腎組織局部缺氧性損傷；二是肥胖者常常伴有高血壓、高血

16、脂及胰島素抵抗，這些變化能造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，也就是說(shuō)有可能引起腎臟的高濾過(guò)、高灌注性的損傷。肥胖相關(guān)性腎病臨床上常表現(xiàn)為腎病性或非腎病性蛋白尿，少數(shù)患者合并鏡下血尿，部分患者伴有腎功能不全，可緩慢進(jìn)展至終末期腎臟病。,ORG腎臟病理改變,ORG的病理改變包括兩種:單純肥胖相關(guān)性腎小球肥大(0-GM)肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球肥大(0-FSGS)。,ORG的突出特點(diǎn) 是腎小球普遍肥大，并與體質(zhì)量和BMI成正比

17、，腎小球平均直徑達(dá)(226士25) um(172.-300um),而年齡性別匹配的對(duì)照組僅(168士12) um(138-186um)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P < 0.01).,二 高血壓腎損害,長(zhǎng)期慢性高血壓可導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化，稱為良性小動(dòng)脈性腎硬化癥。早期表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加、腎小球肥大、尿微量白蛋白排出增加；晚期可出現(xiàn)腎小球缺血、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。由于腎小管對(duì)缺血敏感，臨床上常首先出現(xiàn)遠(yuǎn)端腎小管濃縮

18、功能障礙，表現(xiàn)為夜尿增多，尿比重和尿滲透壓降低。蛋白尿程度一般較輕，可伴有少量鏡下血尿，腎功能進(jìn)展相對(duì)緩慢。高血壓主要通過(guò)引起腎缺血導(dǎo)致腎臟受損。慢性腎臟缺血主要引起腎小管、腎血管及腎小球等部位損傷，以腎小管損傷最顯著。缺血還是血管緊張素II（Ang-II）合成和分泌的強(qiáng)烈刺激劑，Ang-II不僅通過(guò)收縮血管影響腎臟局部動(dòng)力學(xué)，而且還具有強(qiáng)大的致炎、致纖維化作用，它可通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)雙重作用損害腎臟。,三 高脂血癥腎損害

19、,代謝綜合征的脂質(zhì)代謝紊亂主要與胰島素抵抗、高胰島素血癥有關(guān)，表現(xiàn)為甘油三酯增高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，有時(shí)伴低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高，其中小而密的低密度脂蛋白所占比例增高。高脂血癥的形成會(huì)引起脂質(zhì)沉積于腎小球，趨化單核巨噬細(xì)胞聚集于腎小球內(nèi)，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子、蛋白酶等進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球損傷。,四　 糖尿病腎病,前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征是進(jìn)展為2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，即使沒(méi)有空腹血糖異常的代謝綜合征

20、患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)性仍然增加。糖尿病引起腎臟損害是十分多見(jiàn)的，即糖尿病腎病。它正以不斷增長(zhǎng)的速度席卷全球，美國(guó)每年新發(fā)的ESRD患者中44% 源于糖尿病腎病，后者是ESRD的主要原因。盡管隨著強(qiáng)化胰島素治療和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的應(yīng)用患者的預(yù)后已有改善，但僅為延緩腎衰竭進(jìn)展。糖尿病腎病ESRD的死亡率仍高于非糖尿病腎病ESRD患者，其透析死亡的相對(duì)危險(xiǎn)比達(dá)1.69。糖尿病腎病的病理表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，系膜基

21、質(zhì)增寬，出現(xiàn)結(jié)節(jié)性腎小球硬化或彌漫性腎小球硬化。臨床表現(xiàn)隨病情進(jìn)展而逐漸增重．,,Mogensen將其分為五期：早期（I期）為高濾過(guò)期，僅腎小球?yàn)V過(guò)（GFR）增高；（II期）而后腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，在應(yīng)激時(shí)出現(xiàn)白蛋白尿；（III期）再逐漸進(jìn)展至持續(xù)性微量白蛋白尿（IV期）蛋白尿、腎病綜合征，（V期）最后進(jìn)入終末腎衰竭。,糖尿病腎病不同階段的主要特點(diǎn),一旦出現(xiàn)臨床蛋白尿，絕大多數(shù)患者的腎功能逐漸減退，最終出現(xiàn)腎功能不全。而

22、在腎衰進(jìn)展過(guò)程中，尿蛋白排泄量并不減少，與腎病綜合征同時(shí)存在，患者常合并貧血、營(yíng)養(yǎng)不良，內(nèi)科治療非常困難。,五 高尿酸血癥腎損害,高尿酸血癥是由于長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂所致的疾病，身體肥胖者非常多見(jiàn)，約85%患者在30歲以后才開(kāi)始發(fā)現(xiàn)腎臟病變，病情進(jìn)展緩慢，10-20年后達(dá)慢性腎功能衰竭而威脅生命。尿酸沉積在腎臟，對(duì)腎組織造成炎癥和破壞稱為痛風(fēng)性腎病。尿酸主要沉積在腎間質(zhì)和腎小管，腎小管上皮萎縮、退變，并損害腎小管功能，病人常有夜尿增多、

23、多尿、尿比重降低。腎間質(zhì)可出現(xiàn)水腫和炎癥反應(yīng)，甚至發(fā)生纖維化，臨床上稱之為間質(zhì)性腎炎。臨床上可出現(xiàn)少量蛋白尿、鏡下或肉眼血尿、浮腫、中度高血壓等。約20%痛風(fēng)病人患腎結(jié)石，血中尿酸濃度越高，發(fā)生尿路結(jié)石的可能性越大。結(jié)石梗阻輸尿管，可引起劇烈腰痛和血尿。腹部X線檢查往往不能發(fā)現(xiàn)結(jié)石，靜脈腎盂造影可證實(shí)結(jié)石。,代謝綜合征腎損害的治療,代謝綜合征引起的腎臟損傷沒(méi)有特異性的治療手段，主要還是針對(duì)各單因素組份的積極治療。不同的組合可產(chǎn)生不同

24、的綜合治療方案，但無(wú)論何種方案最基本的一條是進(jìn)行治療性生活方式的改變，其余可根據(jù)各單因素組份選擇相應(yīng)的藥物。1.治療性生活方式的改變（TLC）　治療性生活方式的改變包括改變不良飲食，增加體力活動(dòng)以降低體重，減輕胰島素抵抗，改善代謝綜合征各危險(xiǎn)的單因素組份，最終達(dá)到預(yù)防及改善糖尿病和心血管疾病目標(biāo)。降低體重最適宜的目標(biāo)為1年內(nèi)降低體重的7%~10%，持續(xù)體重減輕直至BMI<25 kg/m2。,,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照研究提示：地中

25、海飲食（DASH）（增加全谷、水果、蔬菜、堅(jiān)果、橄欖油的攝入）與普通飲食（碳水化合50%~60%，蛋白質(zhì)15%~20%，脂肪<30%）相比，能減少代謝綜合征的流行程度，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也提示DASH飲食（限制熱量，增加水果、蔬菜、全谷攝入，減少飽和脂肪、膽固醇等攝入，外加限制食鹽攝入<2 400 mg/d）能減輕體重，改善血漿甘油三酯、血糖、血壓水平。增加體力活動(dòng)應(yīng)以實(shí)用、規(guī)律、適度為原則，推薦標(biāo)準(zhǔn)方案

26、為每周至少5天，每天至少30分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（如快走）。單純吸脂術(shù)也能達(dá)到改善腹型肥胖的目的，但并不能改善胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)因素，因此更加顯現(xiàn)出飲食和運(yùn)動(dòng)的重要性[18]。,,2.藥物治療　藥物治療針對(duì)代謝綜合征各單因素組份。(1)降低體重：除了控制飲食和積極鍛煉外，必要時(shí)可加用外周性腸脂肪酶抑制劑和中樞性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑等；(2)改善胰島素抵抗，控制血糖：2005年歐洲糖尿病協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)上發(fā)表的一

27、項(xiàng)研究顯示,選擇性內(nèi)源性大麻素受體1拮抗劑利莫那班可改善超重或肥胖者的腹型肥胖和胰島素抵抗。噻唑烷二酮類藥物增加了內(nèi)源性脂聯(lián)素表達(dá)，亦可改善胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化。針對(duì)高血糖還可加用其他降糖藥。對(duì)已發(fā)生2型糖尿病患者，控制血糖的靶目標(biāo)是糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%；,,(3)控制血壓：目標(biāo)至少低于140/90 mmHg，如果已發(fā)生糖尿病的患者，血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg以下；對(duì)于已發(fā)生慢性腎臟病患者血壓應(yīng)控制在1

28、30/80 mmHg以下；對(duì)蛋白尿>1 g/d者要求更為嚴(yán)格，應(yīng)低于125/75 mmHg。降低高血壓除了限制食鹽攝入外，應(yīng)合理使用降壓藥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或/和血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）是首選，能減少蛋白尿，延緩腎功能損害的進(jìn)展。血壓不達(dá)標(biāo)仍要配合其他降壓藥聯(lián)合降壓，鈣離子拮抗劑的降壓作用不容置疑，研究顯示它也可能有非血流動(dòng)力學(xué)腎臟保護(hù)功能，但尚未十分肯定。其他藥物如利尿劑和β受體阻斷劑的使用要謹(jǐn)慎

29、，以防加重胰島素抵抗及血脂異常。,,(4)降血脂：針對(duì)脂代謝異常可服用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥，適于膽固醇增高為主者）或纖維酸衍生物（貝特類藥，適于甘油三酯增高為主者）。治療首要目標(biāo)為降低升高的LDL-C：極高危< 80 mg/dl（2.07 mmol/L）；高危<100 mg/dl（2.59 mmol/L）； 中 危 者 <130 mg/dl（3.37mmol/L）；低危者<160 mg/d

30、l（4.14 mmol/L）[19] ；(5)其他：對(duì)于已患糖尿病或冠心病的高危患者可使用低劑阿司匹林；對(duì)于高尿酸血癥，除多飲水及低嘌呤飲食外，若血尿酸明顯升高，可予降尿酸藥物治療。,,然而，近年來(lái)對(duì)于代謝綜合征又頗有爭(zhēng)議，代謝綜合征是否存在獨(dú)立的病理生理機(jī)制仍在探討中。目前對(duì)于代謝綜合征沒(méi)有特異性的治療方案，而是針對(duì)各組份分別治療，它的存在意義似乎更在于預(yù)防糖尿病和心血管疾病（CVD），減少相關(guān)的發(fā)病率及死亡率，但診斷本身又并未排除