血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑模型預(yù)測與分子對接研究.pdf

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)在人體血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。它具有催化無活性的血管緊張素 I轉(zhuǎn)化為有升壓效應(yīng)的血管緊張素 II及可以使降壓緩激肽失活的雙重特性。目前，臨床治療高血壓的方法基本是尋找合適的酶抑制劑，抑制劑與酶結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，從而對心臟、腎臟、腦等器官起到保護(hù)作用，降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率。因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的預(yù)測及篩選成為了治療高血壓疾病的一大熱點(diǎn)問題。論文以ACE為研究對象，采用定量構(gòu)效關(guān)系(QS

2、AR)、分子對接等計(jì)算生物學(xué)相關(guān)的理論方法，對ACE抑制劑進(jìn)行分類預(yù)測及作用機(jī)理的探索，并作出了理論分析。論文主要研究內(nèi)容及結(jié)果如下：
　?、倩贐inding數(shù)據(jù)庫篩選了554個(gè)ACE抑制劑底物分子，根據(jù)實(shí)驗(yàn)檢測數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行劃分，并利用vsurf_描述符對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，結(jié)合支持向量機(jī)(SVM)建立了僅包含3個(gè)二維描述子的QSAR分類模型；同時(shí)又構(gòu)建了含有4個(gè)三維描述子的 QSAR模型，且模型均具有簡單、高效、預(yù)測性能高的優(yōu)點(diǎn)

3、。研究結(jié)果顯示：訓(xùn)練集444個(gè)樣本采用二維描述子建立的模型預(yù)測準(zhǔn)確度(Accuracy，Acc)，靈敏度(Sensitivity，Sen)，特異度(Specificity，Sep)，受試者操作特征曲線下面積(Area Under Receiver Operating Characteristics Curve，AUC)，馬修斯相關(guān)系數(shù)(Matthew’s Coefficient of Correlation，MCC)的結(jié)果分別為89.6

4、37%，91.185%，82.716%，0.938，0.686；測試集110個(gè)樣本的預(yù)測結(jié)果分別為81.818%，84.337%，74.074%，0.909，0.549。此外，論文還基于文獻(xiàn)收集了114個(gè)抑制劑分子作為外部預(yù)測集，其預(yù)測結(jié)果Acc，Sen及AUC為67.544%，70.526%，0.572。444個(gè)訓(xùn)練集樣本的三維描述子模型結(jié)果 Acc，Sen，Sep，AUC，MCC分別為88.739%，90.91%，80.43%，0.

5、914，0.678；預(yù)測測試集110個(gè)樣本的結(jié)果為86.364%，87.10%，82.35%，0.909，0.591；同時(shí)114個(gè)外部預(yù)測樣本的結(jié)果Acc，Sen及AUC分別為71.93%，94%，0.809。
　　②應(yīng)用本實(shí)驗(yàn)室研究開發(fā)的氨基酸廣義信息因子分析標(biāo)度(FASGAI)、天然和非天然氨基酸指數(shù)表征參數(shù)(NNAAIndex)，這兩種氨基酸描述子對數(shù)據(jù)庫(BIOPEP)中 ACE抑制劑寡肽(二肽、三肽)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。利用兩

6、種描述子的表征信息結(jié)合SVM分別對二肽、三肽建立最優(yōu)的分類模型。對比兩種不同描述符變量建立的模型結(jié)果，F(xiàn)ASGAI描述符建立的模型結(jié)果更加優(yōu)秀。二肽訓(xùn)練集78個(gè)樣本采用FASGAI描述子得到僅包含2個(gè)變量參數(shù)的QSAR模型，Acc，Sen，Sep，AUC， MCC分別為82.051%，79.167%，83.333%，0.903，0.601；測試集20個(gè)樣本的預(yù)測結(jié)果分別為90%，77.778%，100%，0.956，0.811。三肽訓(xùn)練

7、集106個(gè)樣本與測試集26個(gè)樣本采用FASGAI結(jié)構(gòu)表征建立的包含3個(gè)描述子的預(yù)測模型，其Acc， Sen，Sep，AUC分別為79.245%，77.907%，85%，0.846；76.923%，81.818%，50%，0.658。
　　③554個(gè)底物抑制劑分子、98條二肽、132條三肽分別采用分子對接方法進(jìn)行配體與受體結(jié)合，并聯(lián)合使用SVM預(yù)測模型參數(shù)及分子對接打分函數(shù)得到的打分值建立新的預(yù)測模型，進(jìn)一步鞏固并解釋SVM模型的可