過氧化物酶體增殖物激活受體α-γ單核苷酸多態(tài)性與TG-HDL-C比值、LDL-C-HDL-C比值的相關(guān)性研究.pdf

1、研究目的：
　　1.探索過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)α和 PPARγ兩個(gè)亞型的8個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism, SNP)與甘油三酯(Triacylglycerol, TG)/高密度脂蛋白膽固醇( High Density Lipoprotein-Cholesterol, HDL-C)比

2、值、低密度脂蛋白膽固醇( Low Density Lipoprotein-Cholesterol, LDL-C)/H D L-C比值的關(guān)聯(lián)；
　　2.探討 PPARα和PPARγ的多個(gè) SNPs間是否存在影響 TG/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值的基因-基因交互作用；
　　3.在顯著高階交互作用分析模型中位于同一個(gè)亞型的SNPs間構(gòu)建單體型，以研究對TG/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值有影響的單體型。

3、
　　研究方法：
　　1.所有研究對象均來自于“江蘇省多代謝異常和代謝綜合征綜合防治研究(PMMJS)”隊(duì)列人群。820名研究對象(其中男性270名，女性550名)均使用單純隨機(jī)抽樣方法抽取。應(yīng)用2種方法檢測PPARα和PPARγ兩個(gè)亞型的8個(gè)SNPs位點(diǎn)的多態(tài)性。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性分析方法(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Pol

4、ymorphism, PCR-RFLP)對rs4253778位點(diǎn)進(jìn)行檢測，對于其余7個(gè)SNPs位點(diǎn)的檢測我們選擇使用Taqman熒光探針法。
　　2.應(yīng)用線性回歸模型分析 PPARα和 PPARγ的SNPs與 T G/H D L-C比值、LDL-C/HDL-C比值的關(guān)聯(lián)。
　　3.使用廣義多因子降維法(Generalized multifactor dimensionality reduction, GMDR)研究SNPs間

5、基因-基因的交互作用。
　　4.采用 SNPStats軟件對位于同一個(gè)亞型且滿足條件的多個(gè) SNPs間構(gòu)建單體型，分析單體型對TG/HDL-C比值、LDL-C/HDL-C比值水平的影響。
　　研究結(jié)果：
　　1.單個(gè)SNP關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示與野生型攜帶者相比，PPARα的rs135539位點(diǎn)C等位基因攜帶者(AC+CC)、PPARα的rs1800206位點(diǎn)V等位基因攜帶者(LV+VV)、PPARγ的rs3856806位點(diǎn)

6、T等位基因攜帶者(CT+TT)和PPARγ的rs1805192位點(diǎn)A等位基因攜帶者(PA+AA)的T G/H D L-C比值水平升高(P<0.05)差異值(95％CI)分別為0.30(0.03~0.56)、0.91(0.59~1.23)、0.41(0.15~0.67)和0.75(0.49~1.01)。PPARα的rs1800206位點(diǎn)V等位基因攜帶者(LV+VV)的L D L-C/H D L-C比值水平顯著降低(P<0.001)(差異值

7、=-0.12，95%CI:-0.19~-0.05)。
　　2.基因-基因交互作用GMDR結(jié)果顯示：以TG/HDL-C比值水平作為結(jié)局變量，二階、三階、五階、七階和八階交互作用模型差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以LDL-C/HDL-C比值水平作為結(jié)局變量，三階、六階、七階和八階交互作用模型均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中位于 PPARα的rs135539、rs1800206、rs4253778和PPARγ的rs108657

8、10、rs1805192、 rs3856806、 rs709158和rs4684847組成的八階模型交叉驗(yàn)證一致性為10/10，平均檢驗(yàn)準(zhǔn)確度為0.633，為最優(yōu)模型。
　　3.單體型分析顯示，與頻率最高的PPARα的A-L-G單體型(SNPs依次為rs135539、rs1800206和rs4253778)攜帶者相比，A-V-G單體型攜帶者的TG/HDL-C比值水平升高(P=0.01)；與頻率最高的PPARγ的C-P-C-A-C單

9、體型(SNPs依次為rs10865710、rs1805192、rs4684847、rs709158和rs3856806)攜帶者相比，C-P-T-A-C和C-A-C-A-C單體型攜帶者可使TG/HDL-C比值水平顯著升高(P<0.001)；與頻率最高的PPARα的A-L-G單體型(SNPs依次為rs135539、rs1800206和rs4253778)攜帶者相比，A-V-G單體型攜帶者的LDL-C/HDL-C比值水平降低(P=0.01)；

10、與頻率最高的PPARγ的C-P-C-A-C單體型(SNPs依次為rs10865710、rs1805192、rs4684847、rs709158和 rs3856806)攜帶者相比，G-P-C-A-C、C-P-C-G-C和C-A-C-A-C單體型攜帶者可使LDL-C/HDL-C比值水平顯著降低(P<0.05)。
　　結(jié)論：
　　1、PPARα的rs135539、rs1800206位點(diǎn)和PPARγ的rs3856806、rs1805

11、192位點(diǎn)與 T G/H D L-C比值水平之間存在顯著關(guān)聯(lián)；PPARα的rs1800206位點(diǎn)與LDL-C/HDL-C比值水平間存在顯著關(guān)聯(lián)。
　　2、PPARα/γ的二階、三階、五階、七階和八階交互作用模型與 T G/H D L-C比值水平存在基因-基因交互作用。PPARα/γ的三階、六階、七階和八階交互作用模型對LDL-C/HDL-C比值水平存在基因-基因交互作用。
　　3、單體型分析中，PPARα基因的rs13553

12、9、rs1800206和rs4253778構(gòu)建的A-V-G單體型和 PPARγ基因的rs10865710、rs1805192、rs4684847、rs709158和rs3856806構(gòu)建的C-P-T-A-C和C-A-C-A-C單體型可使TG/HDL-C比值水平升高；PPARα基因(SNPs依次為rs135539、rs1800206和 rs4253778)的A-V-G單體型和PPARγ基因(SNPs依次為rs10865710、rs1805