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1、惡性黑素瘤是惡性程度最高的皮膚腫瘤,臨床上迫切需要新型的治療策略。組蛋白去乙酰化酶抑制劑是一種極具前景的新型抗腫瘤藥物,其作用機(jī)制和抗腫瘤作用仍在研究中。本研究用經(jīng)典組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑曲古抑菌素A(TSA)研究組蛋白乙酰化對(duì)惡性黑素瘤基因表達(dá)和細(xì)胞周期、凋亡及侵襲性的影響,并以其為對(duì)照,首次研究我國(guó)研發(fā)的第一個(gè)組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達(dá)本胺對(duì)黑素瘤細(xì)胞的影響,并探討其作用機(jī)制。 ①HDAC1和HDAC2在黑素瘤組
2、織中的表達(dá)。經(jīng)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn),HDAC1、HDAC2在皮膚黑素瘤組織中的表達(dá)明顯增加,與良性色素痣組織對(duì)比,有顯著性差異。 ②西達(dá)本胺和曲古抑菌素A對(duì)黑素瘤A375細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。經(jīng)MTT、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),不同濃度西達(dá)本胺和曲古抑菌素A干預(yù)后,A375細(xì)胞增殖明顯受抑,凋亡增加,并分別出現(xiàn)G0/G1期阻滯和G2/M期阻滯。在一定的時(shí)間和濃度范圍內(nèi),藥物抑制增殖作用呈時(shí)效和量效關(guān)系。西達(dá)本胺和曲古抑菌素A作用48h的IC50
3、分別為250μmol/L和0.7μmol/L。經(jīng)RT-PCR檢測(cè),西達(dá)本胺干預(yù)24h后細(xì)胞周期蛋白p21WAF1/CIP1mRNA表達(dá)增加。 ③黑素瘤A375細(xì)胞組蛋白乙?;癄顩r及西達(dá)本胺對(duì)其影響。經(jīng)過(guò)RT-PCR、蛋白印記法檢測(cè),西達(dá)本胺干預(yù)后HDAC1在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平表達(dá)增加,HDAC2表達(dá)無(wú)明顯變化。染色質(zhì)總乙?;M蛋白H3、H4水平增加。染色質(zhì)免疫沉淀法結(jié)合實(shí)時(shí)定量PCR法發(fā)現(xiàn)p21WAF1/CIP1啟動(dòng)子區(qū)組蛋白乙
4、?;皆黾?。 ④曲古抑菌素A對(duì)黑素瘤A375細(xì)胞侵襲能力的影響。經(jīng)重組基底膜侵襲實(shí)驗(yàn)、趨化運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、細(xì)胞黏附實(shí)驗(yàn)及明膠酶譜法檢測(cè)表明,TSA能減弱A375細(xì)胞和基底膜的體外黏附能力,抑制明膠酶MMP—2的活性,并在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)VEGF的表達(dá),但是明顯增強(qiáng)A375細(xì)胞的體外趨化運(yùn)動(dòng)能力。TSA對(duì)A375細(xì)胞的侵襲性沒(méi)有明顯抑制。 研究表明:組蛋白乙?;赡軈⑴c了黑素瘤的發(fā)生、發(fā)展,并可能為黑素瘤的表觀遺傳學(xué)發(fā)生機(jī)制之一。
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