RBP2誘導非小細胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化.pdf

1、肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的腫瘤，它的死亡率增長最快，對人類健康和生命造成重大威脅。在男性惡性腫瘤中，無論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居首位。在女性惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二。非小細胞肺癌大約占所有肺癌的85％。但遺憾地是，許多非小細胞肺癌患者在早期既已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這些患者往往因為遠處轉(zhuǎn)移而非原發(fā)腫瘤死亡。因此，早期發(fā)現(xiàn)和早期預防腫瘤轉(zhuǎn)移是提高非小細胞肺癌患者生存率和延長生存周期的關鍵。
　　食管癌是常見的消化

2、道惡性腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌。其發(fā)病率和死亡率各國差異很大。我國是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均約有15萬人死于食管癌。男性發(fā)病率遠遠高于女性。食管癌典型的癥狀為進行性吞咽困難，嚴重影響晚期食管癌患者的生活質(zhì)量。
　　RBP2是一種近幾年發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶。它能特異性地作用于二甲基化或三甲基化的組蛋白H3的第4位賴氨酸位點(H3-K4me2和H3K4me3)，使后者發(fā)生去甲基化修飾。RBP2蛋白有一個ARID(即

3、AT-richinteraction domain)區(qū)域，也能直接結合于靶基因啟動區(qū)的特異性DNA片段(CCGCCC)，抑制靶基因轉(zhuǎn)錄翻譯，從而影響人類的腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。例如，抑制胃癌細胞表達RBP2能誘導其衰老;肺癌細胞腫瘤耐藥需要RBP2的參與;RBP2還能上調(diào)cyclin D1，cyclin E1和integrinβ1的表達，促進肺癌細胞增殖、遷移和侵襲轉(zhuǎn)移。
　　EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移的關鍵步驟。在這個過程中，來源于上皮細胞

4、的腫瘤細胞（即，癌細胞）失去上皮細胞特征（如細胞之間的粘附、細胞與基底膜之間的粘附）而獲得間充質(zhì)特征（如:細胞的運動能力、降解細胞外基質(zhì)的能力），逃離主瘤體，侵入周圍的基質(zhì)。上皮細胞鈣粘蛋白(E-cadherin)是一種細胞粘附分子，也是EMT過程中的一個關鍵分子。它可以維持細胞之間的緊密連接，阻止細胞運動、侵襲及轉(zhuǎn)移擴散。相反，E-cadherin缺失將導致上皮細胞發(fā)生形態(tài)學改變，即由扁平形或柱狀轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘟切巍．敿毎g緊密連接存在時，

5、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)無法誘導腫瘤細胞發(fā)生EMT現(xiàn)象。更重要的是，E-cadherin高超表達能誘導細胞間質(zhì)表皮化。有趣的是，E-cadherin的表達減少往往伴隨著神經(jīng)鈣粘蛋白(N-cadherin)的表達增加。N-cadherin可以削弱細胞粘附，促進乳腺癌細胞侵襲。Snail是EMT的另一個重要分子。已經(jīng)證實:snail高表達會增強細胞活性，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。
　　在本文中，我們研究了RBP2對非小細胞肺癌表皮間質(zhì)化

6、(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的影響。結果顯示:(1)在非小細胞肺癌組織中，RBP2的表達明顯升高;(2)RBP2過表達促進NSCLC細胞遷移;(3)組織標本中，RBP2與E-cadherin的表達呈負相關，而與N-cadherin、Snail的表達不相關;(4)RBP2促進腫瘤細胞EMT;(5)RBP2過表達會抑制E-cadherin啟動區(qū)活性;(6)RBP2通過P13 K/Akt信號通

7、路調(diào)控N-cadherin和Snail的表達。
　　然后，我們研究了RBP2對食管鱗癌表皮間質(zhì)化的影響并進一步比較了RBP2對肺鱗癌細胞和食管鱗癌細胞E-cadherin表達的影響。結果發(fā)現(xiàn):RBP2也能誘導食管鱗癌EMT，提示RBP2對EMT的促進作用在實體瘤中具有普遍性。E-cadherin對腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預后起著關鍵的作用。例如:E-cadherin甲基化與乳腺癌腫瘤大小、分期和淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關;E-cadherin低表達

8、或不表達會使非小細胞肺癌的癌細胞脫離主要瘤體;E-cadherin的表達情況與非小細胞肺癌的分期、分化程度和淋巴結轉(zhuǎn)移呈負相關;當存在E-cadherin介導的細胞間接觸時，TGF-β1不能誘導癌細胞發(fā)生EMT過程;而且，令人驚喜的是，當E-cadherin過度表達時，癌細胞還會發(fā)生間質(zhì)表皮化轉(zhuǎn)變。這些資料說明: E-cadherin深刻影響著癌癥患者的預后。在本文中，我們的結果證實:在兩類細胞中，RBP2 siRNA均能上調(diào)E-cad

9、herin的表達，但是，它在肺鱗癌細胞中的作用更顯著。我們的研究提示:RBP2靶向藥物可能會改善肺鱗癌和食管鱗癌的預后，并且，該靶向藥物對肺鱗癌的臨床療效可能優(yōu)于對食管鱗癌的臨床療效。
　　我們和其他課題組的研究均表明:RBP2在多種癌中均呈高表達狀態(tài)，而且，這種高表達與癌細胞的增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和藥物耐受等方面密切相關。因此，RBP2有望成為治療肺癌一個新靶點。同時，RBP2 siRNA在肺鱗癌細胞和食管鱗癌細胞中對E-cadhe