FA在Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及大鼠組織分布研究.pdf

1、氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil,FA)注射液是全球第一個(gè)通過靜脈給藥的非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥。以脂微球?yàn)樗幬镙d體,注射入體循環(huán)后靶向分布到創(chuàng)傷及腫瘤部位后,氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來,在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬,通過氟比洛芬抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。主要用于術(shù)后及癌癥的鎮(zhèn)痛。本研究是一項(xiàng)臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究項(xiàng)目,運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布的實(shí)驗(yàn)方法,比較武漢某制藥有限公司研發(fā)的氟比洛芬酯注射液(受試制劑

2、)與北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)的氟比洛芬酯注射液(參比制劑)在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律、分布情況,對根據(jù)數(shù)學(xué)模型提供的重要藥動(dòng)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,為評價(jià)仿制藥(某制藥有限公司氟比洛芬酯注射液受試制劑)的特性和質(zhì)量提供評價(jià)指標(biāo),為臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)參考信息。
　　本項(xiàng)目首先研究了氟比洛芬酯注射液在 Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué),實(shí)驗(yàn)分為受試組(受試制劑)與對照組(參比制劑)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組,分別進(jìn)行單劑量靜脈給藥,給

3、藥劑量由人臨床使用劑量換算為犬劑量,1.5mg/kg,于靜脈給藥后0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h、96h和120h采集血清樣品,運(yùn)用HPLC反相色譜進(jìn)行血藥濃度檢測。根據(jù)測得的血藥濃度數(shù)據(jù)應(yīng)用DAS2.0程序,采用統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),并應(yīng)用SPSS15.0程序?qū)κ茉囍苿┖蛥⒈戎苿┑闹饕巹?dòng)參數(shù)AUC0→t,AUC0→∞,C0和T1/2z經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)(秩

4、和檢驗(yàn))進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩種制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0→t,AUC0→∞,T1/2z和C0無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。氟比洛芬脂注射液兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律、分布情況相似。
　　其次,研究了氟比洛芬酯注射液在SD大鼠體內(nèi)組織分布,首先對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行炎癥模型造模,統(tǒng)一對大鼠右后臀大腿肌肉進(jìn)行手術(shù),使其成為炎癥肌肉組織,左側(cè)相同部位正常肌肉組織作為評價(jià)靶向性的對比部位。實(shí)驗(yàn)同樣分為受試組(受試制劑)與對照組(參比制

5、劑)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組,分別進(jìn)行單劑量靜脈給藥,給藥劑量由人臨床使用劑量換算為大鼠劑量,5mg/kg,大鼠給藥后分別在0.5、2和4h采集血清、心、肝、脾、肺、腎、創(chuàng)傷肌肉組織(右側(cè))、正常肌肉組織(左側(cè))均漿后,運(yùn)用HPLC反相色譜進(jìn)行藥物濃度檢測。根據(jù)血清及組織分布的藥物濃度,應(yīng)用梯形法計(jì)算藥-時(shí)曲線下面積(AUC),評價(jià)兩種制劑的在體內(nèi)分布趨勢,各主要臟器組織有無蓄積,以及對靶向作用部位的靶向性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩種制劑在大鼠體內(nèi)分布趨勢基本