PADI4基因與強直性脊柱炎和類風濕關節(jié)炎的關聯(lián)分析研究.pdf

1、強直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)在中國人群發(fā)病率約0.3％。AS是一種復雜性狀疾病，現(xiàn)己證實AS與6號染色體上HLA-B27基因強相關，除此之外通過全基因組連鎖和關聯(lián)分析，提示染色體上其它區(qū)域還存在很多強關聯(lián)性的易感基因。類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見疾病，世界平均患病率為1％左右，在中國的患病率為0.1％～2％。通過家系、雙生子研究證明，遺傳因素在這兩種疾病的

2、發(fā)病機理中均發(fā)揮了重要作用。
　　 隨著人們對AS和RA抗體譜的深入認識，提出了瓜氨酸相關自身免疫系統(tǒng)概念，此系統(tǒng)可能在AS和RA的發(fā)病和發(fā)展過程中起重要作用，并且與病情和預后有關。催化肽中精氨酸殘基轉化成瓜氨酸殘基的過程叫做瓜氨酸化。瓜氨酸化由肽基精氨酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminase，PADI)完成。PADI4最早在日本人中報道與RA存在強關聯(lián)。PADI4基因單核苷酸多態(tài)性位點在歐美、亞洲乃至東

3、亞不同族群中有著極大分異，在中國漢族人中對這一基因的單核苷酸多態(tài)性尚無深入的研究。已有研究結果揭示PADI4蛋白可能作為自身抗原在AS和RA的發(fā)病和病理過程中起重要作用。我們通過對AS和RA易感基因PADI4的連鎖不平衡分析，希望能對AS和RA的發(fā)病機制有進一步的認識，為AS和RA的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。
　　 在實驗室以往的候選基因關聯(lián)分析基礎上，本課題對漢族人群PADI4的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleoti

4、de polymorphisms，SNPs)進行深入的研究。我們在316個AS患者和439個正常對照中，用直接測序法對PADI4上的5個SNPs-PADI4-89 A/G(rs11203366)，PADI4-90(rs11203367)C/T,PADI4-92(rs874881)C/G，PADI4-94C/T(rs2240340)和PADI4-104 C/T(rs1748033)進行了基因分型。結果顯示5個SNPs的主等位基因頻率在病例

5、-對照中分別是0.57 vs0.60，0.57 vs0.59，0.57 vs0.57，0.45 vs0.42，0.61 vs0.62。兩個主單倍型ACCGC和GTGAT的頻率之和占了病例組的85.7％和對照組的83.7％。經(jīng)群體遺傳學分析，這5個SNP位點的等位基因頻率、基因型頻率和單倍型頻率在患者和對照組中沒有顯著性差異(P＞0.05)。研究結果表明在中國漢族人群中PADI4基因與AS沒有關聯(lián)。
　　 同時我們在378個RA病

6、例和204個正常對照中，對PADI4上的5個SNPs-PADI4-89A/G(rs11203366)，PADI4-90(rs11203367)C/T,PADI4-92(rs874881)C/G，PADI4-94C/T(rs2240340)和PADI4-104 C/T(rs1748033)進行了基因分型。5個SNPs的等位基因頻率在病例-對照中依次是0.55 vs0.56，0.55 vs0.57，0.57 vs0.62，0.54 vs0.

7、55，0.60 vs0.60。兩個主單倍型ACCCC和GTGTT的頻率之和占了病例組的76.8％和對照組的81.5％。群體遺傳學分析顯示這5個SNP位點的等位基因頻率、基因型頻率和單倍型頻率在患者和對照組中沒有顯著差異(P＞0.05)。結果表明在中國漢族人群中PADI4基因不是RA的易感基因。
　　 不同種族人群間盡管在性別構成，患者年齡及類風濕因子陽性率上相似，由某些潛在易感基因決定的疾病表型是有顯著差異的。這可能與等位基因的