CYP3A4、CYP3A5基因單核苷酸多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性研究.pdf

1、目的:抗血小板治療被廣泛應用于具有血栓形成高風險的病人，并且已經(jīng)成為冠狀動脈疾?。╟oronaryarterydisease，CAD）治療的基石。氯吡格雷作為抗血小板藥物與阿司匹林聯(lián)用可顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneouscoronaryintervention，PCI)后支架血栓的發(fā)生率。然而，由于個體差異、治療依從性等因素的存在，部分病人在服用常規(guī)劑量的氯吡格雷之后，其血栓等心臟不良事件仍可發(fā)生，臨床上將此種現(xiàn)象稱為

2、氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistance，CR)。目前，引起氯吡格雷抵抗的機制尚未闡明，氯吡格雷是一種無活性的藥物前體，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮抗血小板效應。氯吡格雷的這一體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程提示個體對氯吡格雷反應的差異很有可能與遺傳因素有關(guān)。氯吡格雷在體內(nèi)的代謝主要通過細胞色素P4503A(CYP3A)系統(tǒng)完成。CYP3A由CYP3A4和CYP3A5同工酶組成。CYP3A4一直被認為是肝細胞的主要表現(xiàn)形式，CY

3、P3A4活性受基因的表達水平調(diào)控，近年研究發(fā)現(xiàn)CYP3A5在部分人群的肝臟中也呈多態(tài)性。因此，CYP3A4和CYP3A5基因表達水平都可能是影響氯吡格雷對血小板抑制的重要因素，且兩者可能具有協(xié)同作用。因此，本文擬采用焦磷酸測序和PCR限制性內(nèi)切酶分析的方法，對CYP3A4和CYP3A5基因標簽SNP進行基因分型，初步闡明CYP3A4和CYP3A5基因單核苷酸多態(tài)性與氯吡格雷抵抗發(fā)生的相關(guān)關(guān)系。
　　 方法:本研究入選經(jīng)冠狀動脈造

4、影證實的并接受雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）的冠心病患者共800例。以光學比濁法測定20μmol/L濃度ADP誘導的殘余血小板聚集率(Residualplateletagglutination，RPA)，定義RPA≥70％為CR，將患者分為CR組和氯吡格雷非抵抗組(Non-clopidogrelresistance，NCR)。所有入選病例提取血液白細胞基因組DNA后，分別采用聚合酶鏈反應，限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)

5、和焦磷酸測序的方法測定CYP3A4、CYP3A5基因標簽位點單核苷酸多態(tài)性（TagSingleNucleotidePolymorphism，TagSNP）的基因型和等位基因分布情況。
　　 結(jié)果:
　　 1.本研究通過Hapmap數(shù)據(jù)庫共入選CYP3A4基因標簽SNP位點4個，CYP3A5基因標簽SNP位點2個。
　　 2.CYP3A4基因rs2242480、rs2246709、rs2404955及rs46464