非洛地平-美托洛爾復(fù)方經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、聯(lián)合用藥作為臨床治療高血壓的有效策略已得到長期認(rèn)可和普遍應(yīng)用。其優(yōu)勢在于通過協(xié)同作用提高藥物治療有效性、減小用藥劑量并降低毒副作用。非洛地平和美托洛爾降壓機(jī)制不同，其協(xié)同互補(bǔ)作用對控制血壓極為有效，是臨床治療高血壓重要的聯(lián)合用藥方案之一。但兩藥均有較強(qiáng)的肝臟首過效應(yīng)，生物利用度低，分別為15％～25％和30％～40％；臨床反應(yīng)口服給藥治療效果差、個體差異大、患者依從性低、血壓控制不理想。將非洛地平和美托洛爾制成復(fù)方透皮給藥系統(tǒng)，可避免肝

2、臟首過作用，提高兩藥的生物利用度；長時間維持有效恒定的血藥濃度；方便用藥、減少服藥頻次、降低毒副作用；不僅能加強(qiáng)聯(lián)合用藥的治療效果，提高藥物治療安全性和患者依從性，為高血壓的藥物治療提供更多的選擇，而且有助于促進(jìn)高血壓控制率和藥物治療水平的提高?？垢哐獕核幬锫?lián)用經(jīng)皮給藥的研究國內(nèi)外均未見報道。 本課題以EudragitEPO和EudragitRLPO為非洛地平一美托洛爾復(fù)方透皮貼劑的基質(zhì)材料，設(shè)計了直接以壓敏膠作為儲庫(DIA)

3、的整體型透皮給藥系統(tǒng)，對其處方工藝、促透劑的選用、藥物體外釋放和經(jīng)皮滲透性、理化性質(zhì)、皮膚刺激性和病理結(jié)構(gòu)改變、家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)和高血壓大鼠體內(nèi)藥效學(xué)進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究。同時對非洛地平固體脂質(zhì)納米粒的處方工藝、理化性質(zhì)、藥物體外釋放度、經(jīng)皮滲透性及機(jī)理進(jìn)行了研究。 通過對不同種類單一及復(fù)合促透劑的促透作用研究，篩選出多種適用于非洛地平一美托洛爾復(fù)方透皮給藥系統(tǒng)的多元促透劑體系。其中，含有氮酮和萜類物質(zhì)的三元促透劑：氮酮+油酸

4、+丙二醇、氮酮+松節(jié)油+丙二醇和氮酮+桉葉油醇+丙二醇作用穩(wěn)定持久，符合對非洛地平和美托洛爾同時經(jīng)皮促透作用強(qiáng)且均衡、穩(wěn)定而持久的特殊要求。氮酮+桉葉油醇+丙二醇對兩藥促透倍數(shù)相近，分別為4．82和4．96倍；遲滯時間均較短，分別為0．77h和0．01h；不同構(gòu)成比例下均可顯著增強(qiáng)兩藥在小鼠、SD大鼠和家兔皮膚中的儲庫效應(yīng)，是非洛地平一美托洛爾復(fù)方透皮貼劑發(fā)揮長效治療作用的理想復(fù)合促透劑。 建立了同時測定體外經(jīng)皮滲透液中非洛地平

5、和美托洛爾含量的高效液相色譜分析方法，該法快速、簡便，重現(xiàn)性好，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。設(shè)計了以壓敏膠為儲庫(DIA)的3層整體型透皮給藥貼劑結(jié)構(gòu)。以EudragitEPO和EudragitRLPO為基質(zhì)，琥珀酸作交聯(lián)劑，PEG400為增塑劑，以有機(jī)溶媒揮發(fā)法制備貼劑。通過單因素實(shí)驗(yàn)，以貼劑外觀、膠層完整性、剝離強(qiáng)度、持黏力、初黏力、藥物體外釋放和經(jīng)皮滲透速率、膠液流變性為指標(biāo)，對貼劑載藥量、復(fù)合壓敏膠配比、貼劑厚度、固化條件和測定條件等因素進(jìn)行

6、了考察，并通過正交試驗(yàn)設(shè)計最終確定了非洛地平一美托洛爾復(fù)方透皮貼劑的處方及制備工藝。采用差示掃描量熱分析(DSC)和X射線粉末衍射(XRD)等手段對藥物在貼劑中存在狀態(tài)進(jìn)行了研究。并對貼劑的初步穩(wěn)定性、皮膚刺激性及其對皮膚組織結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，非洛地平一美托洛爾復(fù)方透皮貼劑的理化特性等各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合預(yù)期設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；藥物體外釋放符合Higuchi方程；非洛地平和美托洛爾的體外經(jīng)皮滲透可維持72h以上，穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率分別為

7、23．10±5．87,μg·cm-2·h-l和226．51±25．76／μg．cm-2·h-l，促透倍數(shù)分別是未加促透劑對照組的3．69和4．09倍，遲滯時間分別為3．79h和3．72h；貼劑對皮膚刺激性輕微，對皮膚組織結(jié)構(gòu)無可逆性改變；兩藥在貼劑中均以分子或無定形態(tài)存在。 采用改進(jìn)的熱融-超聲分散-低溫固化法制備非洛地平固體脂質(zhì)納米粒。以硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯和三棕櫚酸甘油酯為載體材料，通過單因素實(shí)驗(yàn)，以納米粒

8、的平均粒徑與粒度分布、收率、包封率、載藥量和表觀穩(wěn)定性為指標(biāo)對載體種類和用量，以及水相溫度、水相用量、固化水分散相用量、超聲探頭功率和作用時間、固化時間及復(fù)合乳化劑體系構(gòu)成等因素進(jìn)行了考察。最終確定了非洛地平固體脂質(zhì)納米粒的較優(yōu)處方及工藝條件。該條件下以不同載體用量制備的非洛地平固體脂質(zhì)納米粒粒徑小(≤100nm)、粒度分布好(跨距為0．61～1．05)，收率(>90％)、包封率(93．94％～99．09％)和載藥量(8.75％～90．

9、17％)高，載體比例適用范圍寬。以激光粒度分析、透射電鏡(TEM)、傅立葉變換紅外光譜(FT-IR)、X-射線粉末衍射(XRD)和差示掃描量熱分析(DSC)等技術(shù)手段綜合分析表明，非洛地平固體脂質(zhì)納米粒為圓整的實(shí)心球體(即納米球)；藥物與納米粒各成分間未發(fā)生任何化學(xué)變化；其載藥機(jī)制為固溶型；Zeta電位為負(fù)值，絕對值均大于30mV。以優(yōu)化處方和工藝制備的單硬脂酸甘油酯或三棕櫚酸甘油酯納米粒經(jīng)皮滲透性能均較好，能顯著提高藥物的經(jīng)皮滲透速率