新型抗抑郁藥鹽酸度洛西?。―uloxetine Hydrochloride）的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、度洛西汀(Duloxetine)，商品名Cymbalta；化學(xué)名：(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，是一種新型抗抑郁藥。文獻報道的度洛西汀合成方法較多，但收率均不高(6.8％～16％)。本研究的主要目的是對以2-乙酰噻吩為起始原料合成度洛西汀的工藝路線進行改進，以提高產(chǎn)物的收率。該工藝的特點是以2-乙酰噻吩為起始原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)引入氨甲基，再用硼氫化鈉還原，L-(+)-扁桃酸手性拆分后與1-氟萘縮合

2、，最后在堿性條件下脫去N上的一個甲基得到最終產(chǎn)物鹽酸度洛西汀。與文獻中的工藝比較，由于采用了消旋物合成和手性拆分分別進行的新工藝，使中間體和最終產(chǎn)物的比旋度得到了穩(wěn)定提高。 通過對反應(yīng)原料的摩爾配比、反應(yīng)溫度、溶劑量以及手性拆分等條件的優(yōu)化，并在最后產(chǎn)品成鹽時用干燥HCl氣體取代液體鹽酸，使最后產(chǎn)品總收率達到18.4％，高于文獻報道的13％。將各步反應(yīng)投料量放大，由于損失相對減少，最終產(chǎn)品總收率可達20.3％。產(chǎn)品經(jīng)HPLC測得

3、化學(xué)含量≥99％，旋光含量≥99.5％，質(zhì)量穩(wěn)定。合成產(chǎn)物經(jīng)元素分析、紅外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等確證。該工藝優(yōu)于文獻報道水平，有望用于工業(yè)化生產(chǎn)。 為了進一步提高產(chǎn)物收率、降低生產(chǎn)成本，對關(guān)鍵中間體N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺拆分后副產(chǎn)物的(R)型異構(gòu)體(R)-(+)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋進行了研究。 以羧酸作溶劑，水楊醛為共溶劑，通過對消旋反應(yīng)條件的優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)用乙

4、酸作溶劑，0.1摩爾分率水楊醛作共溶劑，在90℃進行(R)-(+)-N，N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺消旋反應(yīng)，經(jīng)8h反應(yīng)后，產(chǎn)物消旋率達100％，產(chǎn)物收率達到了70％左右。將投料量擴大至2L反應(yīng)瓶中反應(yīng)，產(chǎn)物消旋率平均達99.2％，產(chǎn)物收率達到90.8％。消旋產(chǎn)物可以重新用于度洛西汀合成，從而能夠大幅度提高度洛西汀的產(chǎn)率、降低成本(總收率可達37％以上，約是文獻收率的3倍)。關(guān)于(R)型異構(gòu)體消旋的方法還未見國內(nèi)外報道。