抗抑郁精神病藥氟西汀及類似藥物的不對稱催化合成研究.pdf

1、鹽酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride，也稱氟西汀，商品名為“百優(yōu)解”)，是由Lilly公司開發(fā)的一種選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)，可選擇性地作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體。該藥可用于治療焦慮癥，也可用于治療包括非典型抑郁癥在內(nèi)的多種抑郁癥。僅2010年，鹽酸氟西汀非專利銷售額就達到4億美金，現(xiàn)在鹽酸氟西汀已成為市場上最暢銷的抗抑郁藥之一。
　　鹽酸氟西汀共有兩種對映異構(gòu)體，分別為(R)-鹽酸氟西汀和(S)-鹽酸氟

2、西汀。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種對映異構(gòu)體具有不同的藥理活性和臨床治療特性：其中(R)-鹽酸氟西汀用于治療抑郁癥，半衰期較短，藥物轉(zhuǎn)化快，副作用??；(S)-鹽酸氟西汀用于預(yù)防偏頭痛，半衰期較長，藥物轉(zhuǎn)化慢，副作用大。目前市場上使用的(R)-鹽酸氟西汀多是通過手性拆分的方法來獲得，需要使用大量的手性試劑且整個過程費時費功。
　　與手性拆分相比，不對稱催化合成在原子經(jīng)濟性方面有很大的優(yōu)勢。因此，通過對潛手性β-氨基酮的不對稱氫化以獲得光學純關(guān)鍵

3、中間體γ-氨基醇是制備鹽酸氟西汀最有效的合成方法。本文即討論以本課題組自主研發(fā)的C2-對稱面手性P,N-配體RuPHOX參與的釕催化氨基酮的不對稱催化氫化研究。
　　首先，本文以3-芐基甲氨基-1-苯丙酮為底物進行鹽酸氟西汀關(guān)鍵中間體的不對稱催化氫化研究。通過對堿、溶劑等條件的篩選，發(fā)現(xiàn) RuPHOX類配體在該反應(yīng)中具有極高的反應(yīng)活性和不對稱誘導效果。進而在對一系列氨基酮底物的催化氫化反應(yīng)中，都達到了定量的轉(zhuǎn)化率和極好的對映選擇性