鹽酸奧普力農(nóng)注射液在健康人體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的： (1)建立人血漿和尿液中奧普力農(nóng)的HPLC-MS/MS濃度測定方法。 (2)應(yīng)用LC-MS/MS方法考察中國健康志愿者單次靜脈注射鹽酸奧普力農(nóng)的人體內(nèi)藥代動力學(xué)特點(diǎn)，為II期臨床研究提供參考。 方法： (1)LC-MS/MS方法建立與確證：采用.Agilent6410LC-MS/MS液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)。血漿樣品經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液0.5mL堿化處理后，用醋酸乙酯-二氯甲烷(4:1，V/V)提?。灰悦琢r(nóng)

2、為內(nèi)標(biāo)物，乙腈：0.04mol·L-1甲酸銨水溶液(含0.04％甲酸)(80：20,V/V)(pH=4.0)為流動相、AgilentZORBAXEclipsePlusC18為色譜柱；通過電噴霧電離(ESI)源正離子化檢測方式進(jìn)行LC-MS/MS分析，測定人血漿和尿液中奧普力農(nóng)的濃度，并根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行線性范圍、定量限指標(biāo)、批內(nèi)和批間精密度、提取回收率、穩(wěn)定性等方面的方法學(xué)確證。

3、(2)鹽酸奧普力農(nóng)注射液在健康人體的藥代動力學(xué)試驗(yàn)研究：30例健康志愿者(男女各半)，隨機(jī)分為高、中、低劑量三組，分別靜脈推注鹽酸奧普力農(nóng)40μg/kg；20μg/kg；10μg/kg。按規(guī)定時間采血和收集尿液，應(yīng)用已確證的LC-MS/MS法測定血漿和尿液中鹽酸奧普力農(nóng)的濃度，采用PKS藥代動力學(xué)程序計算鹽酸奧普力農(nóng)藥代動力學(xué)參數(shù)。 結(jié)果： (1)建立了測定人生物樣品中奧普力農(nóng)濃度的LC-MS/MS方法，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表

4、明，該方法特異性好，無內(nèi)源性雜質(zhì)干擾。奧普力農(nóng)血漿樣品在0.5～60μg·L-1范圍線性良好(r=0.9976)，定量下限為0.5μg·L-1(S/N>20)；奧普力農(nóng)尿液樣品在25～2000μg·L-1范圍線性良好(r=0.9989)，定量下限為25μg·L-1(S/N>23)。奧普力農(nóng)血漿樣本的批內(nèi)RSD為2.30％～11.15％，批間RSD為4.24％~10.29％，提取回收率為74.90％～76.76％；奧普力農(nóng)尿液樣品的批內(nèi)R

5、SD為1.68％～2.74％。血漿樣品分別在室溫(約20℃)放置24h、冰凍(約-20℃)14天、凍融3次，奧普力農(nóng)RSD分別為3.33％～11.80％、4.46％~12.38％、2.43％～4.21％。尿液樣品冰凍(約-20℃)14天，奧普力農(nóng)RSD為0.97％～2.21％。 (2)奧普力農(nóng)注射液在健康人體的藥代動力學(xué)試驗(yàn)研究結(jié)果：高、中、低劑量.靜脈推注奧普力農(nóng)后血藥濃度-時間曲線符合二房室模型，t1/2α分別為5.67±6

6、.79min、5.53±3.86min和17.67±6.72min；t1/2β分別為51.94±46.27min、42.77±7.78min和47.07±24.26min；Vd分別為0.0650±0.0505L·kg-1、0.0450±0.0162L·kg-1和0.0434±0.0208L·kg-1：CL分別為(8.94±2.54)×10-4L·min·kg-1、(7.16±2.15)×104L·min·kg-1和(6.45±1.63)

7、×10-4L·min·kg-1；統(tǒng)計矩計算AUC0-365m,in2592.2±624.2μg·L-1·min、1446.8±296.2μg·L-1·min和794.3±203.3μ·L-1·min，AUC0-∞分別為2655.3±645.5μg·L-1·min、1496.5±298.2μg·L-1·min和837.2±206.1μg·L-1·min。中劑量組奧普力農(nóng)8h內(nèi)尿液中累積排泄率為(61.22±8.22)％。 結(jié)論：