光學活性間尼索地平的制備及分析.pdf

1、鈣離子拮抗劑類降壓藥由于自身的優(yōu)勢一直為高血壓治療的一線用藥，在心腦血管病預防和治療方面日益受到人們的重視。間尼索地平為教研室自主研制的開發(fā)中的國家一類新藥，與尼索地平相比，光穩(wěn)定性增加，且具有較高的血管選擇性，有望成為治療高血壓等心腦血管疾病的新藥。 目的：建立1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸單甲酯對映體(簡稱：單甲酯)的手性拆分方法，制得光學純(S)-(+)-單甲酯和(R)-(-)-單甲酯

2、；合成具有光學活性的間尼索地平[英文名：(R)-(-)-m-nisoldipineand(S)-(+)-m-nisoldipine](化學名稱：1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸甲基異丁基酯)。建立單甲酯和間尼索地平對映體的高效液相色譜拆分方法和質量分析方法，為間尼索地平對映體的藥代動力學研究奠定基礎。 方法：建立了1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸單甲酯的改良

3、制備方法，由1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶羧酸二甲酯在溴化四丁基銨催化下，經過堿性水解制得，產品總收率63％。 建立了單甲酯的化學拆分法，優(yōu)化了反應條件：以金雞納堿奎尼丁和辛可尼丁為手性拆分劑，反應溫度：85℃，反應溶劑：二甲基甲酰胺(DMF)，結晶溶劑：DMF/H2O(3/2v/v)，結晶溫度：20～25℃，0.5NNaOH堿化單體酸·生物堿鹽結晶，制得(S)-(+)-單甲酉酯和(R)-(-)

4、-單甲酉酯。 建立了將ChiralpakAD-H多糖手性固定相用于正相高效液相色譜直接拆分1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸單甲酯及間尼索地平對映體的色譜分離手段。討論了流動相中正己烷和異丙醇含量的變化以及柱溫和流速對分離的影響；優(yōu)化了實驗條件：(1)單甲酯對映體的色譜拆分條件：CHIRALPAKAD-H(250mm×4.6mm,5μm)色譜柱，流動相正己烷-異丙醇(90∶10)，柱溫25℃，

5、流速0.9mL·min-1，檢測波長236nm。(2)間尼索地平對映體的色譜拆分條件：CHIRALPAKAD-H(250mm×4.6mm,5μm)色譜柱，以正己烷-異丙醇(96∶4)為流動相，流速為0.7mL·min-1，柱溫25℃，檢測波長237nm。 結果：制得光學純間尼索地平，ee值均大于99％。(R)-(-)-單甲酯和(S)-(+)-單甲酯收率分別為48.0％和45.0％，(S)-(+)-間尼索地平和(R)-(-)-間尼