2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、目的:設(shè)計(jì)開發(fā)尼索地平口腔黏附給藥系統(tǒng)以使藥物通過口腔黏膜吸收達(dá)到全身給藥的目的。尼索地平口腔黏附片通過延緩藥物在口腔內(nèi)的貯留時(shí)間,控制藥物的釋放速率,增加藥物的吸收從而使藥物具有緩釋長(zhǎng)效的治療效果;可以避免肝臟首過作用、提高藥物的生物利用度;口腔黏附片易于定位,可隨時(shí)終止給藥,不失為方便理想的劑型選擇。尼索地平(nisoldipine,Ni)是目前己知的最強(qiáng)的鈣拮抗劑之一,作用效果是硝苯吡啶的4~10倍.其作用機(jī)制在于抑制Ca2+進(jìn)入

2、可興奮細(xì)胞面引起外周血管和冠脈血管的擴(kuò)張。尼索地平對(duì)血管具有特殊的高選擇性,對(duì)血管的作用是其對(duì)心臟作用的100倍以上,因此在心血管病的防治上呈現(xiàn)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在臨床研究方面,尼索地平被用于治療心絞痛、高血壓以及與高血壓有關(guān)的充血性心衰。由于普通口服片劑有明顯的肝臟首過效應(yīng),在小腸段也有代謝作用,故生物利用度很低(4﹪~8﹪),需多次給藥并有明顯的峰谷效應(yīng),被認(rèn)為不是理想的劑型。將其制成口腔片后可以避免首過效應(yīng)、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,提高藥物的

3、生物利用度。本文采用直接壓片技術(shù)將尼索地平制備成口腔黏附片,采用隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn),以測(cè)定黏附片在家兔體內(nèi)的相對(duì)生物利用度,并求得主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 方法:尼索地平口腔黏附片以卡波姆(CP)和殼聚糖(CS)為黏附材料、以乳糖為致孔劑,脫氧膽酸鈉為黏膜促滲劑,采用直接干壓法制備。為避免唾液干擾,保證藥物釋放的單向性,將尼索地平口腔黏附片設(shè)計(jì)成包含保護(hù)層和含藥層的半包圍結(jié)構(gòu)。 在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,進(jìn)行正

4、交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)處方的優(yōu)化。篩選指標(biāo):體外釋藥結(jié)果,生物黏附力,體外黏膜滲透性實(shí)驗(yàn)結(jié)果;對(duì)優(yōu)化處方進(jìn)行驗(yàn)證并考察研究尼索地平口腔黏附片的體外釋放模型和藥物的體外黏膜滲透模型;以高效液相色譜法(HPLC)建立含量和體外黏膜滲透量的測(cè)定方法;以紫外分光光度法建立體外釋放度測(cè)定方法;利用力的平衡原理采用自制裝置進(jìn)行口腔黏附片生物黏附力的測(cè)定;在單劑量給藥方案中,采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究尼索地平口腔黏附片在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)并計(jì)算其相對(duì)生物

5、利用度。 結(jié)果:釋放度測(cè)定、含量測(cè)定和體外黏膜滲透量的測(cè)定方法經(jīng)驗(yàn)證靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便,精密度與回收率均符合分析要求;體外黏附力的測(cè)定方法科學(xué)簡(jiǎn)便,易于操作,能夠滿足制劑體外黏附力的測(cè)定要求。 本文制備的尼索地平口腔黏附片的處方組成為:保護(hù)層中Cp97433.3mg、殼聚糖16.7mg;含藥層中尼索地平10mg、Cp97422.5mg、殼聚糖22.5mg、乳糖10mg、脫氧膽酸鈉3.85mg,硬度為5kg。該樣品含量均勻,

6、工藝重現(xiàn)性好,體外釋放在12小時(shí)內(nèi)接近完全,釋藥方程為Q=8.9638t-8.9287,r=0.9985,T50=6.57;平均生物黏附力為79.5g/cm2;NBT片中藥物的體外黏膜滲透模式為零級(jí)模式(相關(guān)系數(shù)r=0.9931),平均滲透指數(shù)n=0.9896,表觀滲透速率常數(shù)k=1.4576﹪/h。 采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),6只家兔分為兩組,單劑量口服尼索地平口腔黏附片和尼索地平普通片,口腔黏附片和普通口服片的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

7、結(jié)果:Tmax分別為3.33和2.81(h);Cmax分別為19.08和26.96(μg/L);t1/2(β)分別為4.00和2.00(h);AUC0-∞分別為227.64和124.74[μg/(Lh)];MRT分別為8.72和5.13(h)。尼索地平口腔黏附片的相對(duì)生物利用度為183﹪。 結(jié)論:尼索地平口腔黏附片的含量、體外釋放度、體外黏膜滲透量的測(cè)定方法經(jīng)驗(yàn)證精密準(zhǔn)確,重現(xiàn)性好;生物黏附力的測(cè)定科學(xué)簡(jiǎn)便,易于操作,能夠滿足測(cè)

8、定要求;制劑處方科學(xué)合理、工藝重現(xiàn)性好,穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明:本品在高溫條件下性質(zhì)穩(wěn)定,而在光照及高濕條件下不穩(wěn)定,將包裝好的NBT片置于40℃、RH=75﹪條件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)的結(jié)果表明,尼索地平口腔黏附片性質(zhì)穩(wěn)定,各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。 體外研究結(jié)果表明,制劑可以滿足單向釋藥的要求并具有理想的生物黏附力和適宜的釋藥速率;家兔體內(nèi)試驗(yàn)表明:與普通口服制劑相比,尼索地平口腔黏附片可避免肝臟的首過效應(yīng),緩釋效果理想,血藥平穩(wěn),服

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