絲裂霉素膀胱熱灌注化療的藥代動力學和臨床療效及安全性研究.pdf

1、膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的腫瘤。膀胱癌的臨床上組織學分類主要有四類，包括移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及部分混合細胞癌，其中以移行細胞癌（TCC）最為常見。臨床習慣將乳頭狀癌（Ta）和浸潤深度只限于固有層移行細胞癌（T1期）及原位癌（Tis）稱為表淺性膀胱癌（SBC）或非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC)。經尿道腫瘤電切術（TURBT）是目前治療膀胱癌最有效的治療方法之一，但手術后腫瘤的局部復發(fā)是目前臨床面臨的最大問題。近年來開展的熱灌注化療

2、技術（HIVEC）既可通過灌洗除去在體腔內游離的惡性腫瘤細胞，又可通過溫熱方法與化療藥物相結合殺滅人體體腔內殘留的惡性腫瘤細胞，預防腫瘤手術后的復發(fā)及種植性轉移，目前已有大量HIVEC用于治療TCC的報道，具有治療效果好、毒副作用小的特點，顯示出廣闊的臨床應用前景。絲裂霉素C(MMC)是歐洲泌尿外科協(xié)會（EUA）推薦的膀胱腫瘤電切術后常用灌注藥物，但目前還沒有MMC作為膀胱熱灌注化療藥物的藥代動力學研究資料，對MMC膀胱熱灌注化療防治表

3、淺性膀胱癌術后復發(fā)的療效也缺乏相應的探討。因此對熱灌注化療藥物MMC進行藥代動力學、臨床療效和安全性研究很有必要。
　　第一部分：絲裂霉素膀胱熱灌注化療的藥代動力學研究
　　目的：
　　應用高效液相色譜法（HPLC）測定5例入組患者進行膀胱腔內熱灌注化療時不同時間點的血液及灌注液中MMC濃度.。對不同時間點中血液及灌注液中的MMC濃度進行動態(tài)觀察，研究膀胱腔內熱灌注化療過程中不同時間點的MMC的吸收量，為熱灌注化療（H

4、IVEC）的藥代動力學研究提供實驗依據。
　　方法：
　　1.留置實驗標本
　　將80 mg MMC溶于600 ml無菌生理鹽水，灌注溫度設定為45℃，灌注時間為45 min，灌注速度設定為150 ml/min行膀胱熱灌注。灌注時均分不同時間點留取血清和灌注液標本，應用高效液相色譜法檢測血液和灌注液標本中MMC的濃度。
　　2.樣品處理方法
　　用干燥試管抽取靜脈血3~5 ml，置于保溫冰箱1~3小時；用控

5、制離心機，4℃1500轉/分，離心10分鐘，分裝成200 ul4份，置于-80℃冰箱保存。用干燥試管留取灌注液體標本50ml，分裝成小試管4~5份，并置于-80℃冰箱保存。
　　3. HPLC法檢測
　　取灌注液及血清樣品，經預處理后，高效液相色譜儀（HPLC）檢測待測樣品的峰面積。
　　將測得的峰面積與該藥物不同濃度的標準曲線上的峰面積相對比，代入回歸方程計算出該藥物的測定濃度，取患者樣本測定濃度均值，繪制藥物的時間

6、-濃度變化曲線，利用DAS2.0軟件計算藥代動力學參數。
　　結果：
　　1.以0.5-50 ng/ml為線性范圍，標準品血藥濃度為橫坐標（x），MMC峰面積為縱坐標(y)，作直線回歸，得出的線性方程y=bx+a：y=0.0108(±0.0001)x+0.005（±0.003），r=0.999。
　　2.取測定血漿中的MMC濃度均值，繪制藥物的時間-濃度變化曲線得出的藥時曲線下面積（AUC）為187(167~468)

7、ng/ml/min。
　　3.膀胱熱灌注化療時血液標本中0min、15min、30min、45min及60min測定的MMC濃度（均值±標準差）分別為：3.25±3.13 ng/ml、4.57±3.82 ng/ml、5.23±3.43 ng/ml、7.65±6.24 ng/ml及7.57±5.30ng/ml。血漿中的絲裂霉素濃度峰值出現在45~60min，并達到平臺期。
　　4.膀胱熱灌注化療時灌注液標本中0 min、15

8、min、30 min及45 min測定的MMC濃度（均值±標準差）分別為：85±21 ug/ml、73±18 ug/ml、68±20 ug/ml及65±16 ug/mlug/ml。
　　結論：
　　1. HIVEC時血漿內MMC濃度較低，峰值低于骨髓抑制的閾濃度400 ng/ml。
　　2. HIVEC時膀胱內MMC濃度較高，MMC濃度隨時間無明顯變化。
　　第二部分：絲裂霉素膀胱熱灌注化療的臨床安全性研究

9、>　　目的：
　　觀察入組患者膀胱熱灌注化療過程中生命體征變化及不良反應，同時進行定期隨訪，觀察HIVEC的臨床療效及毒副作用，為臨床治療的療效及安全性提供研究依據。
　　方法：
　　1.本組14例患者中男性12例，女性2例，卡氏評分90~100分?；颊呔鶠閺桶l(fā)的TCC或膀胱多發(fā)腫瘤患者，經膀胱鏡活檢或手術病理證實為TCC，無嚴重肝腎功能不全及心肺疾病，入院后腰硬麻下行經尿道膀胱腫瘤電切術?；颊咝邪螂谉峁嘧⒒?次，將

10、80 mg MMC溶于600 ml無菌生理鹽水，灌注溫度45℃，灌注時間45 min，灌注速度150 ml/min。
　　2.①灌注期間觀察患者的生命特征變化；②灌注后密切復查患者血常規(guī)、電解質及肝腎功能變化選擇；③WHO制定的抗癌藥急性和亞急性毒副反應的表現和分級標準評價化療消化道毒副作用，填寫化療觀察表；④隨訪6~24個月，定期膀胱鏡復查患者腫瘤變化狀況，觀察療效。
　　結果：
　　1.①患者膀胱腔內熱灌注化療期間

11、患者生命體征無明顯異常，體表溫度無明顯異常，未發(fā)現有與治療相關的嚴重不良反應發(fā)生。②4例患者治療后尿頻、尿急、尿痛、排尿不適的癥狀在治療后3天~2周內逐漸消失。③消化道毒副作用均為0~Ⅰ級反應，無一例出現惡心、嘔吐等胃腸道反應。④所有患者在灌注后第二天復查血常規(guī)、電解質及肝腎功能，抽血結果無明顯異常，無一例出現骨髓抑制、肝腎功能損害。
　　2.治療后3個月復查膀胱鏡，均顯示膀胱粘膜正常，未見明顯充血、水腫、瘢痕形成，雙側輸尿管開口

12、好，噴尿正常，取正常膀胱粘膜后出鏡，見尿道無異常，尿道未見明顯充血、水腫，無尿道狹窄。病理結果顯示：膀胱粘膜結構清晰，腺體排列整齊，未見明顯異常。復查B超亦未見腎、輸尿管積水的發(fā)生。
　　3.所有14例患者均獲得隨訪，隨訪時間為12~24月，平均為20月。患者均健在，無盆腔淋巴結轉移及遠處轉移。膀胱局部復發(fā)3例，復發(fā)時間為6~12月，平均10月，中位時間18月，復發(fā)個數1~2個，平均1.7個，復發(fā)后患者均行經尿道膀胱腫瘤電切。1例

13、患者在HIVEC治療12月后復發(fā)，經TURBT術后再行HIVEC治療1療程，隨訪12月未見到復發(fā)；另2例復發(fā)患者TURBT術后未行HIVEC治療，6月后均再次局部腫瘤復發(fā)；余患者均未見腫瘤復發(fā)。
　　結論：
　　1.膀胱熱灌注化療應用于臨床安全、可靠。
　　2.在本治療方案下，HIVEC治療對人體生命體征無明顯不良影響，未有嚴重不良反應發(fā)生。
　　3.對于淺表性TCC經尿道切除術患者，行MMC膀胱HIVEC治療可