GPR120激動(dòng)劑的設(shè)、合成和生物活性研究.pdf

1、自1979年首次發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)以來，被報(bào)道的G蛋白偶聯(lián)受體家族成員已經(jīng)超過800個(gè)。G蛋白偶聯(lián)受體是涉及跨膜信號(hào)傳導(dǎo)的具有7次跨膜保守結(jié)構(gòu)的膜受體，同時(shí)還可以調(diào)控多種酶和離子通道效應(yīng)系統(tǒng)。GPR120是最近被發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體，屬于GPCRs超家族中的視紫紅質(zhì)樣受體家族。據(jù)報(bào)道，GPR120在人體多種組織中均有表達(dá)，其中結(jié)腸部位表達(dá)水平最高。此外，GPR120在不同種屬動(dòng)物的味蕾細(xì)胞、腸內(nèi)分泌L細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

2、等均有表達(dá)，現(xiàn)在有證據(jù)表明GPR120受體的表達(dá)與人體肥胖以及2型糖尿病患病有密切關(guān)系。
　　作為以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病作為以高血糖為特征的代謝性疾病已經(jīng)成為了影響全球人類健康的難題。高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損而引起的，而GLP-1是一種腸道分泌的荷爾蒙，可促進(jìn)血糖依賴胰島素的分泌，同時(shí)脂肪酸作為能量來源為分泌腸多肽提供重要的條件。已有報(bào)道稱在小腸中表達(dá)很高的GPR120是長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸的受體，而且有

3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸刺激GPR120會(huì)增加GLP-1的分泌，促進(jìn)胰島素的循環(huán)。因此，GPR120對(duì)于治療糖尿病和其他飲食失調(diào)疾病（例如貪食癥）至關(guān)重要，研究前景良好。
　　GPR120又被稱為ω-3脂肪酸受體（如DHA和EPA）。Oh.等人報(bào)道ω-3脂肪酸和小分子激動(dòng)劑可刺激巨噬細(xì)胞上的GPR120，從而產(chǎn)生廣泛的抗炎作用，并且該巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)的組織抗炎作用可有效改善糖尿病產(chǎn)生的胰島素抗性。因此，GPR120是將抗炎和胰島素

4、敏化反應(yīng)聯(lián)系起來的紐帶，可以作為治療胰島素抗性的新靶點(diǎn)，并具有良好的研究?jī)r(jià)值。
　　自GPR120發(fā)現(xiàn)以來，一直被認(rèn)為是孤兒受體，直到2005年，Hirasawa等找到了GPR120的內(nèi)源性配體。他們從1000多種化合物中，用定量流式細(xì)胞技術(shù)在穩(wěn)定表達(dá)GPR120-EGFP的HEK293細(xì)胞中檢測(cè)內(nèi)吞的熒光標(biāo)記受體數(shù)量，篩選出GPR120的配體是C14-C18鏈長(zhǎng)的飽和脂肪酸和C16-C22鏈長(zhǎng)的不飽和脂肪酸。隨后，非內(nèi)源性的小分

5、子激動(dòng)劑也被發(fā)現(xiàn)，如GW9508、NCG21、TUG-891等，它們?cè)诨罨疓PR120的效力與內(nèi)源性長(zhǎng)鏈脂肪酸類似，都可以有效地活化ERK、細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放反應(yīng)和GLP-1的分泌。其中，NCG21是Sun等人在GPR120的同源模型中采用虛擬對(duì)接研究得到的，這證明采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行GPR120激動(dòng)劑研究具有可行性。
　　以上研究表明，GPR120的激動(dòng)劑是目前為止唯一能提高胰島素的靈敏度的同時(shí)也可以降低代謝產(chǎn)生炎癥的物

6、質(zhì)。而且，GPR120也可以作為治療CRC的全新靶點(diǎn)。因此，GPR120小分子配體的研究對(duì)于治療糖尿病和炎癥具有非常巨大的意義。
　　本項(xiàng)研究在已發(fā)表的6個(gè)GPR120小分子激動(dòng)劑構(gòu)建藥效團(tuán)的基礎(chǔ)上，同過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的手段中從SPECS化合物庫300，000化合物中選出50個(gè)可能有活性的化合物進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，通過測(cè)定胞內(nèi)信號(hào)的變化，12個(gè)化合物顯示出良好的受體激動(dòng)活性，并分析了這12個(gè)化合物的偏向性。進(jìn)而，我們以化合物41為先