新型PPARs多靶點激動劑的設計與合成.pdf

1、目的：過氧化物酶體增殖因子活化受體(peroxisome proliferators activated receptor，PPAR)是核受體家族成員之一，包括α、γ、δ三個亞型，與糖尿病、肥胖癥、脂質(zhì)異常等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。噻唑烷二酮類PPARγ激動劑作為抗糖尿病藥物由于存在心臟安全性等副作用，已在臨床限制使用。選擇性的激動 PPARγ亞型是產(chǎn)生這些副作用的主要原因。近年來，隨著糖尿病形成機理研究的不斷深入，多靶點協(xié)同作用的PP

2、ARα/γ雙重激動劑、PPARα/γ/δ共激動劑等已引起人們的廣泛關注。本論文利用計算機輔助設計先進手段，設計并合成具有降糖、降脂協(xié)同作用的PPARs多靶點激動劑，以期避免現(xiàn)有噻唑烷二酮類藥物的副作用，為新型多靶點抗糖尿病藥物研發(fā)奠定基礎。
　　方法：
　　(1)以羅格列酮為先導物，采用骨架躍遷的策略對其極性頭部、中間鏈狀結構和疏水尾部進行結構改造，建立了類似物分子庫。然后通過分子對接評價這些類似物與PPARα/γ/δ的結合

3、情況，并且預測其ADMET性質(zhì)，篩選出8個具有較好結合構像和藥動學性質(zhì)的PPARα/γ/δ共激動劑。以原始配體為對照，對其中的代表化合物1進行分子動力學模擬研究，結果表明化合物1能與靶點更穩(wěn)定的結合，從而為新型PPARs多靶點激動劑類降糖藥的研發(fā)提供了結構參考。
　　(2)借鑒苯氧基烷酸類PPAR?激動劑和噻唑烷二酮類PPARγ激動劑的共同結構特征，根據(jù)藥物化學的拼合原理，將苯氧基烷酸類藥物的極性頭部和噻唑烷二酮類藥物的疏水尾部整

4、合在一個分子中，設計了具有協(xié)同增效作用的PPARα/γ/δ共激動劑，以期避免現(xiàn)有噻唑烷二酮類藥物的副作用。
　　(3)以對苯二酚為原料，與2-溴-2-甲基丙二酸乙酯反應，生成單取代的中間體2-(4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯（WB-1-2）。該中間體進一步與各種鹵化物反應，如苯丙基氯，2-氯苯乙酮，3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，5-乙基-2氯乙基吡啶，N-氯乙基咔唑，N-氯丙基咔唑，N-氯乙基吲哚，N-氯乙基苯并咪唑，N-氯丙基苯

5、并咪唑，生成各種酯類化合物，然后水解得到羧酸類目標化合物。目標化合物通過氫譜、碳譜及質(zhì)譜確認結構。
　　結果：
　?。?）本論文對羅格列酮進行結構改造，篩選出8個具有較好結合構像和藥動學性質(zhì)的PPARα/γ/δ共激動劑。對其中的代表化合物1進行了分子動力學模擬研究，結果表明化合物1能與靶點更穩(wěn)定的結合。
　　（2）本論文將苯氧基烷酸類藥物的極性頭部和噻唑烷二酮類藥物的疏水尾部整合在一個分子中，設計了具有協(xié)同增效作用的P