他汀類藥物血漿濃度的LC-MS-MS檢測和利福平對他汀類藥物藥代動力學(xué)的影響.pdf

1、過去的幾十年里，臨床藥理學(xué)從一個小學(xué)科逐漸發(fā)展成為推動藥理學(xué)進(jìn)步的中堅力量，同時也成為生物醫(yī)藥研究中一個炙手可熱的領(lǐng)域。臨床藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)藥物血漿濃度受藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，藥物效應(yīng)除受到代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體影響之外，還受藥物受體敏感性的影響。近年來，由于新藥的廣泛使用和聯(lián)合用藥的普遍性，藥物間發(fā)生相互作用的機(jī)率也越來越大。深入研究藥物相互作用及其機(jī)制，將有助于指導(dǎo)臨床根據(jù)患者用藥的具體情況來指導(dǎo)合理用藥，調(diào)整藥物的種類和劑量，以達(dá)到減

2、少藥物不良反應(yīng)、確保藥物治療作用的目的。 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(Organic anion transporting polypeptide1B1，OATP1B1，又稱OATP-C，OATP2或LST1，編碼基因?yàn)镾LCO1B1)是一種特異性分布于肝細(xì)胞基底膜上的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與肝臟攝取多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如膽紅素、甲狀腺激素、甲氨蝶呤、瑞格列奈和他汀類藥物，如普伐他汀、瑞舒伐他汀、西伐他汀、匹伐他汀等密切相關(guān)，鑒于OAT

3、P1B1在介導(dǎo)生理功能和藥物處置中的重要作用，對OATP1B1介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物之間相互作用的研究將有助于為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。 本課題旨在查明利福平對OATP1B1底物瑞舒伐他汀和普伐他汀血漿藥物濃度的影響及其臨床意義。 本課題的主要研究結(jié)果如下： 1.通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，建立了液質(zhì)聯(lián)用法測定人血漿辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀濃度，可簡便、靈敏、準(zhǔn)確用于測定血漿中這些藥物的濃度并進(jìn)行藥物藥代動力

4、學(xué)研究。 2.建立液質(zhì)聯(lián)用法測定人血漿匹伐他汀濃度的方法，可簡便、靈敏、準(zhǔn)確用于測量血漿匹伐他汀濃度和生物等效性及藥代動力學(xué)研究。 3.在中國健康小樣本人群中，多劑量利福平不影響瑞舒伐他汀的藥代動力學(xué)參數(shù)，這可能與利福平介導(dǎo)的CYP2C9誘導(dǎo)和OATP1B1抑制作用相互干擾有關(guān)。 4.在中國健康小樣本人群中，單劑量口服60.mg利福平可顯著增加普伐他汀的藥濃度。 總之，本項目建立了簡便、靈敏、準(zhǔn)確可測定人