IFN-γ調(diào)控的IRF1-miR-29b正反饋通過IGF1抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2012級(jí)博士學(xué)位論文IFN丫調(diào)控的IRFl／miR29b正反饋通過IGFl抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移IFN丫mediatedIRFl／miR29bfeedbackLoopsuppressescolorectalcancercellgrowthandmetastasisbyrepressingIGFl課題來源：自選專業(yè)名學(xué)位申請(qǐng)導(dǎo)師姓培養(yǎng)類培養(yǎng)層所在學(xué)稱病理學(xué)與病理生理學(xué)人袁理名李學(xué)農(nóng)教授型學(xué)術(shù)型次博士研究生院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院20

2、15年5月25日廣州摘要這一現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制，可能使我們對(duì)炎癥和腫瘤的復(fù)雜關(guān)系有更深層次的認(rèn)識(shí)，從而發(fā)展新的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移治療策略，具有重要的臨床應(yīng)用前景和意義。微小RNA(microRNA，miRNA)是一類存在于生物體中可調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼小分子RNA。動(dòng)物細(xì)胞中成熟miRNA均含有與靶基因mRNA的3’非翻譯N(3’UTR)堿基互補(bǔ)序列，即種子序列(seedsequence)，成熟miRNA與靶基因的3UTR結(jié)合，并在Argon

3、aute蛋白的參與下形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNAinducedsilencingcomplex，RISC)，降解靶基因mRNA或阻止其翻譯，以調(diào)控靶基因表達(dá)。KotaJ等通過腺相關(guān)病毒載體恢復(fù)肝癌細(xì)胞miR26a的表達(dá)，使腫瘤喪失了侵襲和轉(zhuǎn)移力，且無毒性反應(yīng)。這一重要成果發(fā)表在Cell雜志。RossiJ為此在Cell發(fā)表評(píng)論：microRNA的多基因高效能的調(diào)控作用，具有一石二鳥之效。IFN7通過STAT通路激發(fā)IRFl的活性，繼而

4、結(jié)合到miR29b的啟動(dòng)子序列上并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。IFN丫誘導(dǎo)的IRFI依賴的miR29b上調(diào)，導(dǎo)致miR29b的靶基因IGFI的下調(diào)，IGFl在細(xì)胞的凋亡和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，同時(shí)，在結(jié)直腸癌細(xì)胞中miR29b也能促進(jìn)IRFl的表達(dá)，因此組成了一個(gè)正反饋環(huán)，促進(jìn)IRFI或miR29b能使得結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)IFN吖更為敏感，更易發(fā)生凋亡。利用miRNA芯片從結(jié)直腸癌組織中篩選出miR29b作為聯(lián)系IFN—y炎性因子和結(jié)直腸癌的候選miRNA，

5、明確miR29b在結(jié)直腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移和生長中的作用，主要研究內(nèi)容如下：(1)驗(yàn)證IFN丫及結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的miRNA；(2)明確miR29b在IFNT抗腫瘤效應(yīng)中的作用；(3)預(yù)測(cè)并鑒定miR一29b的靶基因，明確miR29b在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的作用。本課題旨在揭示miR29b在結(jié)直腸癌中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，為臨床抗結(jié)直腸癌侵襲、轉(zhuǎn)移提供新的miRNA和基因靶點(diǎn)。研究方法1IFNff靶向及結(jié)直腸癌相關(guān)的miR29b表達(dá)分析根據(jù)生物信息