MTHFR多態(tài)性與兒童ALL發(fā)病及MTX毒副反應的相關性研究.pdf

1、第一部分【目的】亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahytrofolate reductase,MTHFR)是葉酸代謝關鍵酶,催化5-10亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸,對于細胞內DNA甲基化及嘌呤和胸腺嘧啶的合成起著重要的調節(jié)作用.其基因中兩個很常見的單核苷酸多態(tài)性(677位C→T突變以及1298位A→C突變)會使MTHFR酶活性顯著降低.已有一些研究表明這種酶活性降低產生的一系列生物學效應對白血病的發(fā)生可能有保護

2、性作用.MTHFR的基因多態(tài)性分布隨種族不同有很大差異,目前尚無對中國漢族兒童的相關研究.該研究旨在探討中國漢族兒童MTHFR677C→T及1298A→C突變與急性淋巴細胞白血病(Acute lymphocytic leukaemia,ALL)發(fā)病的關系.【方法】對51名兒童ALL患者及53名健康兒童,采用PCR-RFLP技術檢測各組MTHFR677C→T及MTHFR1298A→C突變,計算各組的突變頻率并進行統(tǒng)計學分析.【結論】MTH

3、FR基因功能多態(tài)性使酶活性降低,改變了細胞內葉酸的代謝狀態(tài),可能對中國兒童ALL的發(fā)病起到保護性作用.第二部分【目的】甲氨喋呤(MTX)是治療兒童ALL的常用藥物,它通過抗葉酸代謝而抑制DNA的合成,從而達到抗腫瘤的目的,也因此產生較大的毒副反應.不同的個體對于MTX治療的敏感性及耐受性有很大的差異.推測,細胞內葉酸代謝狀態(tài)的改變可能影響機體對MTX治療的敏感性.MTHFR基因多態(tài)性改變可降低酶的活性,改變細胞內活性葉酸成分的分布狀態(tài).

4、近年來,國外有研究發(fā)現(xiàn)在對一些疾病使用MTX治療時,具有MTHFR677TT基因型者用藥后的毒副反應發(fā)生率明顯增加.為了探討MTHFR677位基因型與MTX毒副反應的關聯(lián),我們對兒童ALL患者的不同MTHFR677位基因型與大劑量MTX(HD-MTX)化療期間的毒副反應發(fā)生情況進行了相關性分析,以期尋找指導臨床MTX個體化用藥的遺傳學標記.【方法】觀察42名兒童ALL患者在HD-MTX化療中的毒副反應,采用PCR-RFLP技術檢測各患兒