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文檔簡介
1、目的:
肝X受體是核受體超家族中的一員,對維持膽固醇穩(wěn)態(tài),調(diào)節(jié)糖脂代謝都有重要作用。在本次研究中,我們觀察了小鼠脂肪組織和3T3-L1脂肪細(xì)胞中LXR激動(dòng)劑TO901317在基礎(chǔ)狀態(tài)及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下對糖代謝的影響,并進(jìn)一步探討了其改善胰島素抵抗的分子機(jī)制。
方法:
?。?)選用雄性db/db和C57BL/6小鼠為研究對象,隨機(jī)分為db/db對照組(db/db Con)和db/db TO901317組(db/
2、db TO);C57 Con組和C57 TO組,每組入組9只。db/db Con和C57 Con組每日腹腔注射DMSO(10%DMSO250ul),db/db TO和C57 TO組每日腹腔注射LXR激動(dòng)劑TO901317(30mg/kg),共用藥14天。測定小鼠體重,空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(Fins)和游離脂肪酸(FFA)及行腹腔胰島素耐量試驗(yàn)(ITT)。
?。?)小鼠處死后取附睪脂肪組織,實(shí)時(shí)定量-聚合酶鏈反應(yīng)(Rea
3、l-time PCR)的方法測定各組小鼠脂肪組織內(nèi)己糖激酶(HK)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT4)mRNA的變化;應(yīng)用免疫印跡法觀察小鼠脂肪組織內(nèi)蛋白激酶B(Akt)磷酸化水平的改變。選取3T3-L1脂肪細(xì)胞,用棕櫚酸(Palmitate,PA)誘導(dǎo)成胰島素抵抗的細(xì)胞模型,再觀察TO901317對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。應(yīng)用Real-time PCR的方法測定成模后單獨(dú)及與TO901317聯(lián)合應(yīng)用3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)HK、GLUT4 mRN
4、A的表達(dá)變化及應(yīng)用免疫印跡法觀察TO901317對存在胰島素抵抗的3T3-L1細(xì)胞內(nèi)Akt蛋白磷酸化水平的改變。
?。?)應(yīng)用免疫印跡法觀察TO901317活化LXR后,db/db、C57小鼠脂肪組織和胰島素抵抗的3T3-L1細(xì)胞模型中,c-jun氨基末端激酶(JNK)蛋白磷酸化水平的改變。
結(jié)果:
(1)與C57小鼠比較,db/db小鼠的體重、胰島素耐量試驗(yàn)葡萄糖曲線下面積(AUC)、FFA、穩(wěn)態(tài)模型胰島素
5、分泌指數(shù)(HOMA-IS)顯著較高,P<0.05;胰島素敏感指數(shù)(ISI)顯著較低,P<0.05。與db/db Con小組相比,db/db TO組的AUC降低,HOMA-IS及ISI升高,P<0.05;體重、血清FFA沒有明顯變化。與C57 Con組相比,C57 TO組AUC、HOMA-IS、ISI、體重、FFA均無明顯改變。
(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中Real-time PCR結(jié)果示db/db小鼠用藥后HK、GLUT4 mRNA表達(dá)量
6、上調(diào),P<0.05。C57用藥前后無明顯變化。Western blot結(jié)果顯示,與db/db Con組相比,db/db TO組小鼠的脂肪組織在Akt總蛋白不變的情況下,Akt蛋白的磷酸化水平升高。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,應(yīng)用PA誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞后,出現(xiàn)Akt蛋白磷酸化水平降低,胰島素抵抗模型建成。TO901317與PA共同應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用PA葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)量增高,P<0.05。TO901317與PA共同孵育3T3-L1脂肪細(xì)胞逆轉(zhuǎn)了PA單獨(dú)應(yīng)用
7、時(shí)所致的HK、GLUT4 mRNA的表達(dá)下調(diào),P<0.05。而TO901317單獨(dú)應(yīng)用于正常3T3-L1脂肪細(xì)胞時(shí)僅上調(diào)了GLUT4 mRNA的表達(dá)量,P<0.05,HK mRNA表達(dá)量無影響。Western blot結(jié)果顯示,與PA單獨(dú)孵育3T3-L1脂肪細(xì)胞相比,PA與TO901317共同孵育后3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi),Akt蛋白磷酸化水平升高而Akt總蛋白保持不變。
?。?)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Western blot結(jié)果顯示,與db/
8、db Con組相比,db/db TO組小鼠的脂肪組織在JNK總蛋白不變的情況下,JNK蛋白磷酸化水平降低。與C57 Con組相比,C57 TO組小鼠脂肪組織JNK蛋白磷酸化及總蛋白水平均未出現(xiàn)改變。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)示:TO901317作用于3T3-L1胰島素抵抗細(xì)胞模型后JNK蛋白磷酸化水平明顯降低而總蛋白保持不變。
結(jié)論:
?。?)在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下LXR活化后有顯著的降糖和增加胰島素敏感性的效應(yīng)。在無胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,LX
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