狼瘡性腎炎腎小管間質(zhì)病變的影響因素分析尿液標(biāo)志物研究.pdf

1、背景與目的：腎小管間質(zhì)病變(tubulointerstitial lesions TIL)在狼瘡性腎炎(lupus nephritis)中不僅發(fā)生率高，且可影響患者預(yù)后。目前，腎活檢是評(píng)價(jià)腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其有創(chuàng)性和風(fēng)險(xiǎn)性，較難反復(fù)實(shí)施，這就給監(jiān)測(cè)患者的病情變化、及時(shí)調(diào)整治療方案帶來困難。因此，臨床上迫切需要建立無創(chuàng)性的診斷手段。本研究的目的：1、回顧性研究腎小管間質(zhì)病變對(duì)狼瘡性腎炎患者預(yù)后的影響，及其與臨床、實(shí)驗(yàn)室檢

2、查和病理轉(zhuǎn)型的相關(guān)性，從中篩選出影響腎小管間質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型。2、探討新型尿液標(biāo)志物在評(píng)估狼瘡性腎炎腎小管間質(zhì)病變程度中的意義。
　　材料與方法：1、第一部分研究回顧性分析了309例腎活檢確診的狼瘡性腎炎患者的臨床數(shù)據(jù)及病理資料。采用2003年國際腎臟病學(xué)會(huì)及腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)修訂的狼瘡性腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行病理分型，并對(duì)TIL(包括間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化)進(jìn)行

3、半定量評(píng)分。比較不同病理分型與重復(fù)腎活檢病理轉(zhuǎn)型TIL的特點(diǎn)；利用Kaplan-Meier生存曲線分析TIL對(duì)腎臟預(yù)后的影響；秩相關(guān)分析臨床指標(biāo)及其他病理指標(biāo)與TIL的相關(guān)性，多元logistic回歸篩選影響TIL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立評(píng)估TIL的預(yù)測(cè)模型，并進(jìn)行驗(yàn)證。2、第二部分研究前瞻性收集狼瘡性腎炎患者30例。按照腎小管間質(zhì)病變的不同程度進(jìn)行分類。留取晨中段尿，離心、取上清。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者尿液NGAL、KI

4、M-1、L-FABP及IL-18濃度，秩和檢驗(yàn)評(píng)估不同程度TIL的患者尿液中各標(biāo)志物濃度有無差異；Fisher’s線性判別分析4種標(biāo)志物聯(lián)合判斷TIL程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。
　　結(jié)果：1、①回顧性分析的狼瘡性腎炎患者309例，其中男性67例，女性242例，腎活檢時(shí)年齡為31.2±11.7(11～73)，根據(jù)ISN/RPS病理分型，其中Ⅰ型2例，Ⅱ型38例，Ⅲ型36例(包括Ⅲ+Ⅴ型)，Ⅳ型193例(包括Ⅳ+Ⅴ型)，Ⅴ型37例，Ⅵ型3例。本

5、組病例間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管上皮細(xì)胞變性、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化的發(fā)生率分別為86.5％、55.1％、66.5％和66.9％。不同性別狼瘡性腎炎TIL的發(fā)生率及病變程度無明顯差異；但不同年齡、血壓、蛋白尿及eGFR水平的患者其TIL發(fā)生率及病變程度有明顯差異，隨年齡增加、血壓升高、蛋白尿程度加重及腎功能下降其TIL發(fā)生率明顯增加、程度加重。經(jīng)過平均50.4±48.9月隨訪，采用Kaplan-Meier曲線分析證實(shí)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎

6、縮及間質(zhì)纖維化程度可影響狼瘡性腎炎患者的腎臟預(yù)后。②狼瘡性腎炎不同病理分型中，Ⅱ型和Ⅴ型的腎小管間質(zhì)病變程度明顯輕于Ⅲ型和Ⅳ型，Ⅲ型和Ⅳ型之間無明顯差異。對(duì)34例Ⅳ型狼瘡性腎炎重復(fù)腎活檢，病理轉(zhuǎn)型為Ⅱ型和維持Ⅳ型的患者，兩組首次腎活檢時(shí)TIL程度無差異，且病理轉(zhuǎn)型前后患者的TIL程度亦無明顯變化。③病理指標(biāo)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，部分腎小球活動(dòng)性病變可影響患者間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管上皮細(xì)胞變性程度；腎小球全球硬化是間質(zhì)纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；腎小球

7、病變不是腎小管萎縮的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但腎小管間質(zhì)病變之間彼此相互影響。④臨床指標(biāo)中，貧血、高膽固醇血癥、補(bǔ)體C3水平及eGFR下降是影響TIL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，利用上述指標(biāo)建立TIL的預(yù)測(cè)模型，并在64例患者中驗(yàn)證，其AUC為0.838，靈敏度為90％，特異度為52.9％。
　　2、根據(jù)腎小管間質(zhì)病變程度分類，與無或輕度間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)的患者相比，中-重度組尿液KIM-1和NGAL濃度明顯升高，有顯著性差異。間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮程度較

8、重的患者尿液KIM-1、NGAL和L-FANP濃度均明顯高于對(duì)照組。對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，新型標(biāo)志物預(yù)測(cè)狼瘡性腎炎TIL的價(jià)值顯著優(yōu)于血清肌酐、尿蛋白、尿比重、滲透壓及NAG酶等傳統(tǒng)指標(biāo)。4種新型標(biāo)志物聯(lián)合判斷狼瘡性腎炎TIL程度的正確判斷率為73.3％，靈敏度為61.1％，特異度為91.67％。
　　結(jié)論：1、狼瘡性腎炎中TIL發(fā)生率高，高齡、高血壓、大量蛋白尿及腎功能下降時(shí)TIL程度加重，病理類型為Ⅲ型、Ⅳ型腎小管間質(zhì)病變重于Ⅱ型與Ⅴ