狼瘡性腎炎指南解讀

1、內(nèi)容,ACR指南詳細(xì)解讀EULAR/ERA-EDTA指南概述兩個(gè)指南的異同點(diǎn)展望,狼瘡性腎炎（LN）定義,持續(xù)蛋白尿＞0.5g/24h 或＞3+細(xì)胞管型包括：紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒型、管型、混合型最佳標(biāo)準(zhǔn)是腎病理證實(shí)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎符合LN?；陲L(fēng)濕病學(xué)家和腎臟病學(xué)家的意見(jiàn)，LN的診斷也認(rèn)為有效。,尿蛋白/肌酐＞0.5,尿沉渣＞5個(gè)RBC或5個(gè)WBC/hpf缺乏感染情況下或細(xì)胞管型僅限于RBC或WBC管型,概

2、述,在美國(guó)，大約35% 成人SLE患者在診斷時(shí)有腎炎的臨床證據(jù)，估計(jì)50-60%患者在疾病最初10年可發(fā)展為L(zhǎng)N。非洲裔美國(guó)人和西班牙人LN發(fā)病率比白人高，男性比女性高。腎臟損害更可能形成在非白種人組。SLE患者5年生存率約95%，10年約92%，如果出現(xiàn)LN可使10年生存率減少至約88%，非洲裔美國(guó)人甚至更低。,腎活檢的指征和意義,,所有存在活動(dòng)性LN臨床證據(jù)、先前未治療的患者均應(yīng)接受腎臟活檢（除非有嚴(yán)格禁忌）。意義：可使用

3、現(xiàn)有的ISN/RPS分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腎臟疾病分類。可對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)估：慢性和活動(dòng)性、腎小管和血管病變。可識(shí)別其它腎臟病原因如：藥物、低血容量或低血壓相關(guān)的腎小管壞死。治療在很大程度上基于ISN/RPS分類標(biāo)準(zhǔn)。,,,強(qiáng)烈推薦腎活檢指標(biāo),腎臟病理分型,特殊的病理改變與預(yù)后,新月體形成與腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)血管病變合并血栓性微血管病預(yù)后最差腎間質(zhì)病變間質(zhì)炎癥、小管萎縮、間質(zhì)纖維化與不良預(yù)后相關(guān)足細(xì)胞病變I型LN合并足細(xì)胞病變，給

4、予CNIs治療,輔助用藥,HCQ應(yīng)作為所有LN 患者基礎(chǔ)治療藥物，除非有禁忌 復(fù)發(fā)率降低。 可顯著減少腎臟損害 可減少SLE患者血栓事件發(fā)生率。LN蛋白尿＞0.5g/24h或尿蛋白/肌酐＞0.5，應(yīng)予ACEI或ARB治療 可降低球內(nèi)壓，減少尿蛋白約30% 優(yōu)于CCB和利尿劑單獨(dú)治療 但孕婦禁用,輔助用藥,合并高血壓患者，血壓控制在≤130/80mmHg，

5、可顯著延緩腎臟疾病進(jìn)展?；颊週DL＞100mg/dl（2.58mmol/L），應(yīng)予他汀類藥物治療注意，GFR＜60ml/min或肌酐＞133umol/L可加速動(dòng)脈粥樣硬化。SLE本身是脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,LN分型治療原則,Ⅰ和Ⅱ期不需要免疫抑制劑治療Ⅲ和Ⅳ期需要積極激素+免疫抑制劑治療Ⅴ期當(dāng)合并Ⅲ或Ⅳ期時(shí)同Ⅲ或Ⅳ期Ⅴ期單獨(dú)存在治療略有不同Ⅵ期通常需要替代治療而不是免疫抑制劑此外慢性程度越高，LN對(duì)免疫抑制劑藥物反

6、應(yīng)越差，活動(dòng)（A）或慢性（C）未進(jìn)行推薦,Ⅲ或Ⅳ的誘導(dǎo)治療,,,,Ⅲ或Ⅳ的誘導(dǎo)治療,,MMF和CYC兩種方案療效相等。MMF在所有種族療效相似(白種人,亞洲人,非洲裔美國(guó)人等）達(dá)到相似療效，亞洲人比非亞洲人需較低劑量的MMF，即2g/d為亞洲人，3g/d為非亞洲人。白種人或亞洲人LN患者對(duì)CYC療效比非洲裔美國(guó)人和西班牙人好。因此對(duì)非洲裔美國(guó)人和西班牙人，MMF為首選。,MMF劑量,Ⅲ或Ⅳ無(wú)細(xì)胞新月體形成或有蛋白尿和穩(wěn)定肌酐水平

7、但沒(méi)有腎臟病理的患者。 MMF2g/d或3g/d口服均可Ⅲ或Ⅳ伴細(xì)胞新月體形成或有蛋白尿和近期肌酐水平顯著升高。 MMF必須3g/d口服 提到MPA劑量、療效和檢測(cè)濃度，但未作推薦,,CYC治療兩種方案,,,先前大劑量CYC IV，1/月共6次，后每3月1次，共2年方案，比6個(gè)月方案可更好的預(yù)防復(fù)發(fā)，但目前的3-6個(gè)月治療后予AZA或MMF維持顯示良好的長(zhǎng)期結(jié)果。每日口服CYC與大劑量IV療效,毒性相當(dāng)，因研究有限未

8、被推薦在歐洲患者研究中，兩種劑量CYC療效相當(dāng)，但小劑量嚴(yán)重感染發(fā)生率少，因此對(duì)西歐和南歐白人推薦小劑量CYC 。十年隨訪，兩種劑量LN復(fù)發(fā)、終末期腎病和肌酐倍增發(fā)生率相似。,糖皮質(zhì)激素（GC）,誘導(dǎo)緩解推薦靜脈沖擊（500-1000mg甲強(qiáng)×3天）是專家意見(jiàn)隨后口服0.5-1.0mg/kg/d，再減量至最小有效劑量因LN和腎外表現(xiàn)不同，無(wú)固定的減量方法每月1次甲強(qiáng)沖擊+每月1次CYC沖擊未達(dá)成一致意見(jiàn)，但長(zhǎng)期隨訪結(jié)

9、果優(yōu)于CYC單一沖擊療法。,AZA治療,,,AZA可用于治療LN但不作為L(zhǎng)N誘導(dǎo)治療AZA誘導(dǎo)治療比CYC聯(lián)合GC療效差長(zhǎng)期（1-5年）觀察， AZA誘導(dǎo)+維持治療在預(yù)防LN復(fù)發(fā)比CYC誘導(dǎo)治療療效差，且CYC可更好延緩慢性損害的進(jìn)展。,Ⅴ型（純膜性）+腎病范疇的LN治療,,,Figure 3. Treatment of class V without proliferative changes and with nephrotic

10、 range proteinuria (＞3g/24h),單純激素，激素+CsA提到，但未推薦,Ⅳ或Ⅳ/Ⅴ伴新月體LN的治療,,,腎活檢有任何新月體存在就稱謂新月體腎炎。MMF或CYC+大劑量激素沖擊3天+口服1mg/kg/d激素。直到最近，專家支持大劑量靜滴CYC治療新月體性LN。臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性研究示MMF1g,2/日口服在治療Ⅳ新月體LN時(shí)，與大劑量靜滴CYC一樣有效。,誘導(dǎo)治療療效和改變治療的時(shí)機(jī),,,治療8周，蛋尿白下降≥

11、25%，C3/或C4正常治療6個(gè)月，血肌酐下降，尿蛋白<1g/24h，50%患者明顯改善，12-24月后達(dá)到65-80%。在需要作出較大治療改變前，CYC或MMF誘導(dǎo)治療的大多數(shù)患者需隨訪6個(gè)月（可改變GC的劑量）治療3個(gè)月時(shí)有明顯惡化證據(jù)（尿蛋白或血肌酐增加50%以上）才需改變治療方案,Ⅲ或Ⅳ的維持治療,,,MMF,CYC,維持治療,選擇MMF或AZA，不選擇CYC全球研究（3年）：MMF優(yōu)于AZA綜合指標(biāo)（包括死亡）

12、、ESRD、血肌酐翻倍，腎臟復(fù)發(fā)西、南歐小研究（4年）：MMF=AZA有關(guān)減量或停藥未表決。,妊娠婦女LN的治療,,,妊娠婦女LN的治療,,,大劑量激素治療與母源性并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如高血壓和糖尿病。MMF、CYC、MTX因致畸性禁用于妊娠婦女。AZA雖為妊娠D類藥，但橫斷面研究顯示致畸風(fēng)險(xiǎn)低。若持續(xù)活動(dòng)性腎炎，已證實(shí)或可疑Ⅲ或Ⅳ期伴新月體形成，妊娠28周后應(yīng)考慮分娩。,LN患者生育問(wèn)題,,,對(duì)于希望保存生育能力的患者，MMF

13、比CYC更好，因大劑量CYC能引起男女永久性不孕。大劑量CYC使用6個(gè)月，約10%年輕女性出現(xiàn)永久不孕，老年女性更高，若6月后給予1次/3月劑量維持，不孕比例更高。不推薦使用亮丙瑞林保護(hù)接受CYC治療患者的生育能力。MMF有致畸性，使用前應(yīng)確認(rèn)無(wú)妊娠要求，準(zhǔn)備懷孕前應(yīng)至少停用6周。,LN監(jiān)測(cè),表：實(shí)驗(yàn)室檢查建議月間隔；*：作者基于一個(gè)已發(fā)表的研究的觀點(diǎn),在以下情況患者中，有必要進(jìn)行重復(fù)腎活檢，例如病情惡化或?qū)γ庖咭种浦委熁蛏镏苿?/p>

14、治療無(wú)效[沒(méi)有達(dá)到蛋白尿減少≥50%，持續(xù)蛋白尿1年以上和（或）GFR惡化]；疾病復(fù)發(fā)。,ACR和EULAR指南的異同點(diǎn),,霉酚酸酯 （MMF）,強(qiáng)調(diào)MMF和CTX的臨床等效性，建議更多更積極地使用MMF治療LNMMF具有許多優(yōu)勢(shì)（1）使用方便（2）感染風(fēng)險(xiǎn)?。?）更適合有生育要求的患者（4）亞洲人只需要更低劑量的MMF即可得到相同的治療效果（每天不超過(guò)2g）,ACR和EULAR指南的異同點(diǎn),不同點(diǎn),ACR沒(méi)有減量的方法，E

15、ULAR建議口服潑尼松龍0.5mg/kg/d,共4周,并在4～6個(gè)月內(nèi)減至≤10 mg/d單純Ⅴ型腎炎：蛋白尿＞1 g/24h, （無(wú)論是否應(yīng)用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻滯劑）,均應(yīng)接受免疫抑制治療，ACR無(wú)此推薦蛋白尿＞3 g/24h, 除ACR推薦外，可用CsA，他克莫司，利妥昔單抗MPA誘導(dǎo)緩解者繼續(xù)MPA維持治療，ACR無(wú)此推薦維持治療至少3年，可以減藥，先停GC，ACR無(wú)共識(shí)妊娠前MPA、CYC至少停3月，而ACR

16、推薦MMF至少6周阿司匹林/抗凝治療APS抗凝治療：腎病綜合征合并血清白蛋白＜20 g重復(fù)腎活檢,診治指南的快速更新,,Standard Therapy,,關(guān)注有生育要求的患者,,其他常用藥物,利妥昔單抗：用于誘導(dǎo)治療6月無(wú)改善或惡化，或CTX和MMF治療失敗者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：誘導(dǎo)治療及在難治性疾病中療效確切他克莫司：誘導(dǎo)治療等同高劑量CTX環(huán)孢素：與AZA在防止腎臟復(fù)發(fā)方面療效相當(dāng)貝利單抗：FDA批準(zhǔn)用于治療后仍活動(dòng)的

17、SLE患者，未在LN方面做研究,New Therapies,Therapies targeting B cellsRituximab， Ocrelizumab， Epratuzumab， BelimumabTherapies targeting plasma cellsBortezomibTherapies targeting co-stimulatory moleculesAbatacept, BelataceptMisc