白細(xì)胞介素28、P21活化激酶4基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎病人抗病毒應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性分析.pdf

1、全世界約1/3人口曾經(jīng)或正存在乙型肝炎病毒的血清學(xué)表現(xiàn)，3.5-4億乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)攜帶者。乙型肝炎的疾病譜和自然史多種多樣，從非活動(dòng)性病毒攜帶狀態(tài)至進(jìn)行性加重不等，重者發(fā)展為肝硬化(livercirrhosis，LC)和肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。在亞洲，有40％的慢性乙型肝炎病人(chronichepatitisB，CHB)死于肝硬化或肝細(xì)胞癌。
　

2、　 乙型肝炎的遺傳易感性和對(duì)治療的應(yīng)答體現(xiàn)在HBV與宿主基因組之間的長(zhǎng)期共進(jìn)化作用，這種進(jìn)化是以人群中DNA分子的多態(tài)性為基礎(chǔ)的。因此，運(yùn)用遺傳流行病學(xué)和分子流行病學(xué)的研究方法，確定和HBV感染后抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)的易感基因和易感位點(diǎn)，對(duì)乙型肝炎個(gè)體化防治具有重要意義。
　　 白細(xì)胞介素28(IL-28)細(xì)胞因子，又稱(chēng)IFN-λ，分2個(gè)亞型，IL-28A和IL-28B，在抗病毒過(guò)程中起到免疫防御作用，P21活化蛋白激酶4(PA

3、K4)位于IL-28B基因上游64kb處，屬于P21活化蛋白激酶家族，Rac和Cdc42的效應(yīng)蛋白。它是肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架、神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、細(xì)胞存活、激素信號(hào)系統(tǒng)和基因轉(zhuǎn)錄的重要調(diào)節(jié)器，PAK4特向作用于三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)形成GTP結(jié)合蛋白Cdc42Hs并且微弱作用于MAP激酶(mitogen-activatedprotein)的c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)家族，參與絲狀偽足形成的調(diào)節(jié)，在肌

4、動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組中起著一定作用。前期全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy，GWAS)在美國(guó)、澳大利亞和日本分別證實(shí)分屬I(mǎi)FN-λ家族的細(xì)胞因子IL28B附近的基因突變與丙型肝炎病毒感染后轉(zhuǎn)歸和治療應(yīng)答有關(guān)。IL28及其附近的PAK4基因多態(tài)性是否與中國(guó)漢族人群乙型肝炎病毒感染后抗病毒治療應(yīng)答有關(guān)目前很有爭(zhēng)議。
　　 本研究擬采用分子流行病學(xué)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，Hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出可能會(huì)影響

5、HBV感染后抗病毒治療應(yīng)答的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MatrixAssistedLaserDesorption/ionizationTimeofFlightMassSpectrometry，MALDI-TOFMS)技術(shù)對(duì)目標(biāo)基因位點(diǎn)分型，分析基因型與慢性乙型肝炎的關(guān)系，探討IL28、PAK4的基因多態(tài)性對(duì)中國(guó)漢族慢性乙型肝炎病人抗病毒治療應(yīng)答的

6、影響，以期為臨床個(gè)體化治療和預(yù)后提供依據(jù)。
　　 第一部分:白細(xì)胞介素28基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎病人拉米夫定治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 目的:本研究選擇白細(xì)胞介素28A基因（interleukin28A，IL28A，IFN-λ2）、白細(xì)胞介素28B基因（interleukin28B，IL28B，IFN-λ3)為候選基因，選取rs8099917和rs12980602兩個(gè)位點(diǎn)分析宿主遺傳因素與慢性乙型肝炎拉米夫定治療應(yīng)答的關(guān)系。

7、
　　 方法:354例首次應(yīng)用拉米夫定治療的慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，以調(diào)查問(wèn)卷形式收集研究對(duì)象的基線(xiàn)資料、發(fā)病情況、檢查結(jié)果，并在拉米夫定治療1年時(shí)對(duì)病人的HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況、HBVDNA病毒載量及ALT復(fù)常情況進(jìn)行跟蹤隨訪。完全應(yīng)答定義為HBe抗原轉(zhuǎn)陰、HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限，或較基線(xiàn)下降≥2log10、ALT水平下降至正常;部分應(yīng)答定義為HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限，或較基線(xiàn)下降≥2log10、A

8、LT水平下降至正常;不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者定義為非應(yīng)答。
　　 利用CNKI和Pubmed查詢(xún)免疫疾病易感基因和與治療應(yīng)答相關(guān)的文獻(xiàn)，用Hapmap在中國(guó)漢族人群選擇待研究基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)位點(diǎn)，Haploview軟件排除呈高度連鎖不平衡（linkagedisequilibrium，LD）的位點(diǎn)。
　　 收集外周血，采用血液基因組DNA提取試劑盒從抗凝全

9、血提取DNA。運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MatrixAssistedLaserDesorption/ionizationTimeofFlightMassSpectrometry,MALDI-TOFMS)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)對(duì)候選基因:IL28B-rs8099917(TT、GT、GG)，IL28A-rs12980602(TT、CT、CC)進(jìn)行DNA的SNPs分型。
　　 采用SPSS16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，對(duì)181例拉米夫定

10、治療應(yīng)答組和173例非應(yīng)答組計(jì)量資料兩兩比較用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，單因素計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以非條件Logistic回歸校正混雜因素并計(jì)算比值比(oddsratio，OR)和95％置信區(qū)間(95％confidenceintervals，95％CI)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)。
　　 結(jié)果:
　　 1.位點(diǎn)連鎖不平衡
　　 用Haploview軟件證實(shí)rs8099917和rs1298060

11、2不存在連鎖不平衡，選擇的2個(gè)位點(diǎn)等位基因頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律(P＞0.05)，不存在連鎖不平衡，說(shuō)明研究樣本具有群體代表性。
　　 2.應(yīng)答組和非應(yīng)答組患者基線(xiàn)特征的比較
　　 應(yīng)答組中男性、吸煙和飲酒者所占的比例均低于非應(yīng)答組(61.33％vs76.30％,P=0.002;29.83％vs43.35％,P=0.008;38.67％vs52.02％,P=0.012），證明性別、吸煙、飲酒是拉

12、米夫定治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，男性患者、有吸煙飲酒史的患者更不容易實(shí)現(xiàn)治療應(yīng)答。年齡、HBVDNA和ALT水平在兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(50.86±11.03vs52.22±10.82;7.67logcopies/mlvs7.69logcopies/ml;279.50IU/Lvs317.50IU/L;P＞0.05)。將纖維化程度分為f0-f4，與拉米夫定的治療應(yīng)答呈顯著負(fù)相關(guān)，OR值為0.716(95％CI=0.432-0.986)，P=

13、0.036，纖維化程度越高，治療應(yīng)答率越低。
　　 3.rs8099917位點(diǎn)與拉米夫定治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 對(duì)rs8099917基因位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TT為其顯性基因，無(wú)論在應(yīng)答組還是非應(yīng)答組未發(fā)現(xiàn)GG基因型，單因素分析應(yīng)答組突變基因型GT攜帶率明顯高于非應(yīng)答組(8.8％vs2.3％)，OR值為4.097(95％CI=1.342-12.512，P=0.015)。在多因素分析中，當(dāng)校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、HBVDN

14、A，ALT基線(xiàn)水平后，IL-28Brs8099917位點(diǎn)的突變基因型GT仍顯示與拉米夫定治療的高應(yīng)答有關(guān)，OR值為4.025(95％CI=1.316-12.354)，P=0.013。攜帶rs8099917GT基因型者可能預(yù)示著拉米夫定治療的成功。
　　 4.rs12980602位點(diǎn)與拉米夫定治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 對(duì)rs12980602基因位點(diǎn)檢測(cè)的結(jié)果與rs8099917相似，TT也是其顯性基因。單因素分析應(yīng)答組突變基因

15、型CT和CC攜帶率明顯高于非應(yīng)答組(18.8％vs9.2％),OR值為2.27(95％CI=1.202-4.284);P=0.014)。但在多因素分析中，當(dāng)校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、HBVDNA，ALT基線(xiàn)水平后，IL-28Brs12980602位點(diǎn)的突變基因型CT和CC顯示與拉米夫定治療應(yīng)答無(wú)相關(guān)性，OR值為1.765(95％CI=0.884-3.617，P=0.109)。
　　 結(jié)論:
　　 1.用Haplovi

16、ew軟件證實(shí)rs8099917位點(diǎn)和rs12980602位點(diǎn)不存在連鎖不平衡，說(shuō)明研究樣本具有群體代表性。
　　 2.性別、吸煙、飲酒是拉米夫定治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，男性患者、有吸煙飲酒史的患者不容易實(shí)現(xiàn)治療應(yīng)答。
　　 3.白細(xì)胞介素28基因的rs8099917和rs12980602兩個(gè)位點(diǎn)基因多態(tài)性與HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病人拉米夫定治療應(yīng)答有關(guān)聯(lián)，攜帶rs8099917位點(diǎn)突變基因型GT，rs12980602

17、位點(diǎn)突變基因型CT和CC者可能預(yù)示著拉米夫定治療的成功，尤其以rs8099917位點(diǎn)突變基因型GT為生物學(xué)標(biāo)志。
　　 4.肝纖維化早期預(yù)示著對(duì)拉米夫定治療的高應(yīng)答。
　　 第二部分:白細(xì)胞介素28、P21活化激酶4基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 目的:聚乙二醇干擾素治療費(fèi)用昂貴且治療有一定的副作用，所以高應(yīng)答率病人的選擇對(duì)臨床合理用藥來(lái)說(shuō)非常必要。本研究選擇IL28A(IFN-λ

18、2)、IL28B（IFN-λ3）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶4基因(p21_activatedkinases4，PAK4)為候選基因，選取rs8099917、rs12980602和rs9676717三個(gè)位點(diǎn)分析宿主遺傳因素與慢性乙型肝炎聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系。
　　 方法:240例首次應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療的慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，以調(diào)查問(wèn)卷形式收集研究對(duì)象的基線(xiàn)資料、發(fā)病情況、檢查結(jié)果，并在聚乙二醇干擾素治療6月時(shí)對(duì)病

19、人的HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況、HBVDNA病毒載量及ALT復(fù)常情況進(jìn)行跟蹤隨訪。完全應(yīng)答定義為HBe抗原轉(zhuǎn)陰、HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限，或較基線(xiàn)下降≥2log10、ALT水平下降至正常;部分應(yīng)答定義為HBVDNA檢測(cè)不到或低于檢測(cè)下限，或較基線(xiàn)下降≥2log10、ALT水平下降至正常;不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者定義為非應(yīng)答。
　　 利用CNKI和Pubmed查詢(xún)免疫疾病易感基因和與治療應(yīng)答相關(guān)的文獻(xiàn)，用Hapmap在中國(guó)漢族人群選

20、擇待研究基因的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphisms，SNPs）位點(diǎn)，Haploview軟件排除呈高度連鎖不平衡(linkagedisequilibrium，LD)的位點(diǎn)。
　　 收集外周血，采用血液基因組DNA提取試劑盒從抗凝全血提取DNA。運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MatrixAssistedLaserDesorption/ionizationTimeofFlightMassS

21、pectrometry,MALDI-TOFMS)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)對(duì)候選基因:IL28B-rs8099917(TT、GT、GG)，IL28A-rs12980602(TT、CT、CC),PAK4-rs9676717(TT、CT、CC)進(jìn)行DNA的SNPs分型。
　　 采用SPSS16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，比較92例聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答組和148例非應(yīng)答組計(jì)量資料兩兩比較用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，單因素計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以非條件Log

22、istic回歸校正混雜因素并計(jì)算比值比(oddsratio，OR)和95％置信區(qū)間(95％confidenceintervals，95％CI)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)。
　　 結(jié)果:
　　 1.位點(diǎn)連鎖不平衡
　　 用Haploview軟件證實(shí)rs8099917、rs12980602和rs9676717不存在連鎖不平衡，選擇的3個(gè)位點(diǎn)等位基因頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律

23、(P＞0.05)，不存在連鎖不平衡，說(shuō)明研究樣本具有群體代表性。
　　 2.應(yīng)答組和非應(yīng)答組患者基線(xiàn)特征的比較
　　 應(yīng)答組飲酒者占36.96％，明顯低于非應(yīng)答組的50％(P=0.048)，飲酒是聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，有飲酒史的患者不容易實(shí)現(xiàn)治療應(yīng)答。年齡、男性所占比例、吸煙者所占比例、HBVDNA和ALT基線(xiàn)水平在兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（38.07±14.62vs37.3±12.67;67.39％vs66

24、.22％;41.30％vs51.35％;7.67logcopies/mlvs7.69logcopies/ml;279.50IU/Lvs317.50IU/L;P＞0.05)。
　　 3.rs8099917位點(diǎn)與聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 對(duì)rs8099917基因位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果表明，TT為其顯性基因，應(yīng)答組無(wú)GG基因型，應(yīng)答組和非應(yīng)答組TT、GT和GG基因型的攜帶率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(89.13％，10.87％，0.00％v

25、s87.84％，9.46％，2.70％，P=0.838)。rs8099917位點(diǎn)與聚乙二醇干擾素治療后6月的應(yīng)答關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果表明，兩者間沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)性，單因素分析OR值為0.881(95％CI=0.388-2.002)，P=0.838;多因素分析校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、HBVDNA，ALT水平后，OR值為0.881(95％CI=0.388-2.002)，P=0.999。
　　 4.rs12980602位點(diǎn)與與聚乙二醇干

26、擾素治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 對(duì)rs12980602位點(diǎn)檢測(cè)的結(jié)果與rs8099917位點(diǎn)相似，TT也是其顯性基因，應(yīng)答組和非應(yīng)答組TT、CT和CC基因型的攜帶率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(82.61％,15.22％,2.17％vs81.08％,18.92％,0.00％，P=0.186)。rs12980602位點(diǎn)與聚乙二醇干擾素治療后6月的應(yīng)答關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果表明，兩者間沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián)性，單因素分析OR值為0.902(95％CI=0.458-1.7

27、78)，P=0.766;多因素分析校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、HBVDNA，ALT水平后，OR值為0.688(95％CI=0.311-1.523)，P=0.356。
　　 5.rs9676717位點(diǎn)與與聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 對(duì)rs9676717位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果表明，應(yīng)答組與非應(yīng)答組TT、CT和CC基因型的攜帶率有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(56.52％，32.61％，10.87％vs40.54％，52.70％，6.76％

28、，P=0.009)。單因素分析rs9676717位點(diǎn)攜帶突變基因型CT+CC與干擾素治療后的應(yīng)答有顯著的負(fù)相關(guān)性，OR值為0.524(95％CI=0.310-0.888)，P=0.016。當(dāng)多因素分析校正了年齡、性別、吸煙、飲酒、HBVDNA，ALT水平后，PAK4基因的rs9676717位點(diǎn)的突變基因型CT+CC仍顯示與干擾素治療應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)，OR值為0.173(95％CI=0.037-0.799);P=0.025。
　　 結(jié)

29、論:
　　 1.飲酒是聚乙二醇干擾素治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，有飲酒史的慢性乙型肝炎患者不容易實(shí)現(xiàn)治療應(yīng)答。
　　 2.位于IL-28的rs8099917和rs12980602位點(diǎn)與慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干擾素治療的應(yīng)答率無(wú)關(guān)，而攜帶PAK4的突變基因型CT+CC降低干醇干擾素治療的應(yīng)答率無(wú)關(guān)，而攜帶PAK4的突變基因型CT+CC降低干擾素治療6月患者的應(yīng)答。
　　 第三部分:IL-28B基因型與乙型肝炎病毒感染

30、后病毒自發(fā)清除及干擾素治療應(yīng)答關(guān)系的Meta分析
　　 目的:采用Meta分析的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外在不同人群不同類(lèi)別乙型肝炎患者中開(kāi)展的研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)IL-28B基因rs12979860位點(diǎn)及rs8099917位點(diǎn)與HBV感染后病毒自發(fā)清除及治療應(yīng)答的相關(guān)性。
　　 方法:利用關(guān)鍵詞“IL-28B、SNP、hepatitisB、spontaneousclearance、treatmentandinterferon

31、¨聯(lián)合檢索PUBMED、MEDLINE、EMBASE、Cochranelibrary數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)的中英文文獻(xiàn)。末次檢索日期是2013年3月25日。共檢索到32篇文獻(xiàn)。由兩位研究人員對(duì)檢索到的所有文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行評(píng)估篩選，最后選出5篇關(guān)于rs12979860位點(diǎn)與HBV感染后自發(fā)清除的相關(guān)文獻(xiàn)、7篇關(guān)于rs12979860位點(diǎn)與HBV感染后干擾素治療應(yīng)答的

32、文獻(xiàn)、3篇關(guān)于rs8099917位點(diǎn)與HBV感染后自發(fā)清除的相關(guān)文獻(xiàn)、3篇關(guān)于rs8099917位點(diǎn)與HBV感染后干擾素治療應(yīng)答的文獻(xiàn)。納入Meta分析提取納入文獻(xiàn)的信息如下:第一作者、出版年、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、受試者來(lái)自的國(guó)家和種族、乙型肝炎診斷類(lèi)型、病例組和對(duì)照組的定義和數(shù)量、提取DNA和分型的方法、病毒亞型、治療方法等。文獻(xiàn)未提供基因型的，利用相應(yīng)的基因頻率計(jì)算，分別提取rs12979860位點(diǎn)及rs8099917位點(diǎn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)兩

33、個(gè)位點(diǎn)的顯性模型進(jìn)行了Meta分析。計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95％CI作為效應(yīng)量。首先對(duì)納入分析的原始文獻(xiàn)進(jìn)行Q檢驗(yàn)，分析異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型求其效應(yīng)合并值。用漏斗圖和Begg's檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)用STATA11.1分析。
　　 結(jié)果:
　　 1.rs12979860位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后病毒自發(fā)清除的關(guān)系共有5篇符合分析條件的關(guān)于rs

34、12979860位點(diǎn)與HBV感染后自發(fā)清除的相關(guān)文獻(xiàn)。Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示:各研究間不存在異質(zhì)性(I2=20.0％，P=0.287)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇M-H固定效應(yīng)模型對(duì)rs12979860位點(diǎn)顯性模型(TC+CCvsCC)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，合并后的OR為1.05(95％CI:0.83-1.32，P=0.70)，證明rs12979860位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后病毒自發(fā)清除沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Begg's偏倚分析顯示無(wú)明顯發(fā)表偏

35、倚，P＞0.1。
　　 2.rs12979860位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 有7篇符合分析條件的關(guān)于rs12979860位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示:合并后的OR為1.57(95％CI:1.06-2.33，P=0.024)但各研究間存在異質(zhì)性(I2=61.6％，P=0.016)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分層分析，按照乙型肝炎病人診斷類(lèi)別分HBeAg陽(yáng)性

36、組和HBeAg陰性組進(jìn)行分析。HBeAg陽(yáng)性組的4篇文獻(xiàn)仍然存在異質(zhì)性(I2=77.7％，P=0.004)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果如下:rs12979860位點(diǎn)顯性模型(TC+TTvsCC)合并后的OR為0.717(95％CI:0.190-2.701，P=0.623)，證明rs12979860位點(diǎn)與HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病毒感染后干擾素治療應(yīng)答沒(méi)有關(guān)聯(lián)。HBeAg陰性組3篇文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果如下:各研究間不存在異質(zhì)性(I

37、2=0.0％，P=0.710)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)rs12979860位點(diǎn)顯性模型(TC+TTvsCC)選擇M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，合并后的OR為2.132(95％CI:1.15-3.95，P=0.016)，rs12979860位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答呈正相關(guān)，突變基因型TC+TT顯著提高HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率。無(wú)發(fā)表偏倚。
　　 3.rs8099917位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感

38、染后病毒自發(fā)清除的關(guān)系
　　 共有3篇符合分析條件的關(guān)于rs8099917位點(diǎn)與HBV感染后自發(fā)清除的相關(guān)文獻(xiàn)。Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示:各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0％，P=0.705)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)rs8099917位點(diǎn)顯性模型(GG+GTvsTT)選擇M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，合并后的OR為1.084(95％CI:0.72-1.623，P=0.696)，證明rs8099917位點(diǎn)與乙型肝炎病

39、毒感染后病毒自發(fā)清除沒(méi)有關(guān)聯(lián)。無(wú)發(fā)表偏倚。
　　 4.rs8099917位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答的關(guān)系
　　 有3篇符合分析條件的關(guān)于rs8099917位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。對(duì)rs8099917位點(diǎn)顯性模型(GG+GTvsTT)Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示:合并后的OR為0.400(95％CI:0.24-0.66，P=0.000)，證明rs8099917位點(diǎn)與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答呈

40、負(fù)相關(guān)，突變基因型GG+GT顯著降低慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=36.8％，P=0.206)，無(wú)發(fā)表偏倚。
　　 結(jié)論:
　　 1.通過(guò)Meta分析證實(shí)，IL28Brs12979860位點(diǎn)基因型與乙型肝炎病毒感染后病毒自發(fā)清除以及HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病人干擾素治療應(yīng)答無(wú)關(guān)，與HBeAg陰性慢性乙型肝炎病人干擾素治療應(yīng)答存在一定的相關(guān)性。IL28Brs12979860位點(diǎn)基因型與

41、乙型肝炎病毒感染后病毒自發(fā)清除以及HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎病人干擾素治療應(yīng)答無(wú)關(guān)，與HBeAg陰性慢乙肝病人干擾素治療應(yīng)答呈正相關(guān)，以野生型等位基因C為參照，突變基因型TC+TT顯著提高HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率。
　　 2.通過(guò)Meta分析證實(shí)，IL28Brs8099917位點(diǎn)基因型與乙型肝炎病毒感染后病毒自發(fā)清除無(wú)關(guān)，與乙型肝炎病毒感染后治療應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)，突變基因型GG+GT顯著降低慢性乙型肝炎患者