糖基修飾的吡唑衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、吡唑化合物作為自然界中廣泛存在的一大類雜環(huán)化合物，其合成與應(yīng)用極其普遍，在醫(yī)藥方面具有抗癌，消炎，殺菌等多種藥理活性；在農(nóng)用品領(lǐng)域用作殺蟲劑，除草劑，除螨劑等；在不對稱合成中用作手性配體助劑；在分析化學(xué)領(lǐng)域與過渡金屬離子配位。鑒于吡唑化合物的重要性，化學(xué)家們給予其越來越多的關(guān)注。
　　 糖類化合物是生命體的基本組成部分。近年來，隨著在生物學(xué)上不斷有新的發(fā)現(xiàn)，糖類化合物逐漸成為研究熱點(diǎn)。經(jīng)過糖類修飾后的雜環(huán)化合物，其物理及化學(xué)性質(zhì)

2、都發(fā)生很大改變，如水溶性改善，生物活性增強(qiáng)，更易被細(xì)胞吸收與代謝，性能得到進(jìn)一步的改善。糖苷合成在區(qū)域選擇性，立體選擇性，收率等方面仍有不少亟待解決的問題。一般來說，此類反應(yīng)需要對羥基保護(hù)與脫保護(hù)，處理繁瑣，反應(yīng)收率降低，副產(chǎn)物增多。因此，如何用無保護(hù)的糖與底物通過一步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物無疑是最理想的糖苷合成法。
　　 本論文的主要目的是通過已保護(hù)的糖與未保護(hù)的糖對吡唑化合物進(jìn)行修飾，合成一系列新型吡唑衍生物，并進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)，

3、篩選有潛力的抗癌活性的藥物。
　　 本論文主要包括以下兩部分的工作。
　　 1.吡唑酰肼糖苷化合物的合成與生物活性評(píng)價(jià)
　　 1.1.在醋酸催化下，1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-酰肼與葡萄糖或木糖反應(yīng)合成一系列吡唑酰肼β糖苷。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1HNMR、IR、HRMS進(jìn)行了表征。
　　 1.2.在合成吡唑酰肼β糖苷的基礎(chǔ)上，對其生物活性做了深入研究。生物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物3a-3h抑制A549肺

4、癌細(xì)胞增殖活性受時(shí)間和劑量的影響，40μm的3d在24h與48h對A549細(xì)胞生長均顯示出強(qiáng)抑制活性。
　　 1.3在化合物3a-3c生物活性研究基礎(chǔ)上探討了其構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果顯示此類化合物的生物活性與芳香環(huán)上的取代基和糖環(huán)的種類密切相關(guān)。帶有糖基的3a,3d,3f的IC50值均比未經(jīng)糖修飾的原有底物低。木糖苷3a，3d和3g顯示出比葡萄糖苷更好的抗腫瘤活性。3-芳基上4位取代基為Cl，1-芳甲基上4位取代基為叔丁基時(shí)化合物的IC

5、50值低，生物活性更好。
　　 2.吡唑羧酸糖酯類化合物的合成
　　 乙酰溴代糖與吡唑羧酸在相轉(zhuǎn)移催化條件下反應(yīng)得到一系列糖酯類化合物。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1HNMR、IR、HRMS進(jìn)行了表征?；衔?g單晶經(jīng)過X射線衍射證實(shí)為β構(gòu)型。
　　 總之，本論文首先一步法直接合成出1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-酰肼-β-糖苷，簡化了反應(yīng)步驟，提高了收率，并對此類化合物進(jìn)行了生物活性評(píng)價(jià)，為研究糖基修飾的吡唑衍生物誘導(dǎo)癌