4--O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲?；⑵婷顾匮苌锏脑O(shè)計、合成與抗菌活性研究.pdf

1、當(dāng)前，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床療效已獲得了廣泛認可。通過紅霉素(erythromycinA，EMA)的結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是解決細菌耐藥問題的有效途徑。
　　 抗菌機制研究表明，大環(huán)內(nèi)酯抗生素，作為一類細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，可與細菌核糖體50S亞基23SrRNAV區(qū)A2058靶點發(fā)生可逆結(jié)合，從而干擾新生肽鏈的延長、有效抑制細菌的生命活動。兩種主要機制可解釋絕大多數(shù)的大環(huán)內(nèi)酯耐藥現(xiàn)象，即erm基因介導(dǎo)的甲基化耐藥和m

2、ef基因介導(dǎo)的外排泵耐藥。
　　 本文基于細菌核糖體肽酰轉(zhuǎn)移酶活性中心(peptidyltransferasecenter，PTC)區(qū)域、以阿奇霉素(azithromycin,AZM)為母核，設(shè)計合成了12個4”-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲酰基-阿奇霉素11，12-環(huán)碳酸酯衍生物（A系列）。通過體外抗菌活性評價，我們從A系列選取抗耐藥菌活性較好的化合物對其進行進一步的結(jié)構(gòu)改造，得到34個C-4”、11位修飾的阿奇霉素衍

3、生物（B-E系列）。這類衍生物在C-4”結(jié)構(gòu)片段作用于PTC區(qū)域的同時，C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可與23SrRNAⅡ區(qū)A752位點結(jié)合，具有多級作用機制。
　　 本文采用微量肉湯稀釋法進行目標(biāo)化合物體外抗菌活性的評價[以最小抑菌濃度，minimuminhibitoryconcentrations(MICs)表示]。具體的抗菌活性如下:
　　 1.抗敏感菌活性
　　 1)絕大多數(shù)化合物保持了AZM母核對于敏感化膿

4、性鏈球菌的活性。其中，絕大多數(shù)B-E系列化合物對敏感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌的活性保持在敏感范圍內(nèi)(MIC≤1μg/mL)。
　　 2)B8對于敏感金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌的活性最顯著，MIC分別為0.5、0.06、0.25μg/mL。30個化合物(B1-B7、B9、C1-C5、C7、C8、D1-D5、D7、D8、E1-E8)具有較強的抗敏感肺炎鏈球菌活性(MIC在0.12、0.5μg/mL之間),B1、B5-

5、B8、C4、C5、D3、D4、E2、E6(MIC=0.5μg/mL)基本保持了AZM的抗敏感金黃色葡萄球菌活性。
　　 2.抗耐藥菌活性
　　 1)所有化合物對三種耐藥肺炎鏈球菌的活性均優(yōu)于對照藥物EMA和AZM，大部分化合物對于耐藥化膿鏈球菌的活性優(yōu)于對照藥物。
　　 2)A3對mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性(MIC=0.015μg/mL)最強，分別是EMA、AZM的512和256倍;35個化合物（A1、A6、

6、A7、A9-A12、B2-B7、C1-C6、C8、D1-D8、E2-E8）對mefA型耐藥菌的活性較突出(MIC在0.03、0.5μg/mL之間)。
　　 3)D3-D5（MIC分別為0.5、0.25、0.5μg/mL）對ermB型耐藥肺炎鏈球菌的活性較顯著，分別是對照的256、512和256倍。
　　 4)B5、D3-D5對ermB+mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性已達敏感水平(MIC=1μg/mL)，是對照的256倍。

7、
　　 通過4”-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲酰基阿奇霉素衍生物MIC的分析，我們總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系:
　　 1.抗敏感菌活性
　　 1)C-11，12環(huán)碳酸酯結(jié)構(gòu)的引不利于抗敏感菌活性的提高;打開C-11，12碳酸酯環(huán)、引入C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可明顯提高化合物的抗菌活性。
　　 2)增加C-4”側(cè)鏈末端苯環(huán)甲氧基取代的數(shù)目可導(dǎo)致抗敏感菌活性的降低;C-4”側(cè)鏈末端為2-呋喃基團時，化合物始

8、終保持顯著的抗敏感化膿鏈球菌活性。
　　 2.抗耐藥菌活性
　　 1)C-4”側(cè)鏈的引入可提高化合物的抗耐藥肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌活性。
　　 2)打開C-11，12碳酸酯環(huán)、引入C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈，可提高化合物對于三種耐藥肺炎鏈球菌的活性。C-11芳烷基氨甲酸酯側(cè)鏈可通過與A752的結(jié)合，增強化合物的抗ermB型耐藥菌活性。
　　 3)C-11對甲氧芐基氨甲酸酯基團的引入對于化合物的抗耐藥肺炎鏈