11-o-(2-(芳烷基酰胺基)乙基)氨基甲?？死顾匮苌锏脑O(shè)計、合成與抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯是一類含有十四至十六元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的弱堿性親脂性化合物。它具有抗菌譜廣、療效顯著等優(yōu)點，在臨床上廣泛用于感染性和非感染性疾病的治療。然而，抗生素的濫用使細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)峻。為了優(yōu)化藥代動力學(xué)性質(zhì)，提高化合物抗耐藥菌活性，減少細(xì)菌誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，降低藥物的副作用，人們對其結(jié)構(gòu)不斷地進行改造，先后開發(fā)了三代大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)品。
　　噻紅霉素、泰利霉素等新一代的酮內(nèi)酯類化合物具有優(yōu)良的體外抗菌活性，它們通過C-6位或C-11、1

2、2位連接的芳烷基側(cè)鏈與細(xì)菌核糖體結(jié)合，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性?；谝陨系难芯砍晒?，我們在克拉霉素C-11位連接一系列的氨基甲酸酯側(cè)鏈，同時對C-3位克拉定糖的C-4"位羥基進行修飾，形成了A、B兩個系列化合物。改變側(cè)鏈的長度以及側(cè)鏈末端取代基的類型來考察多位點聯(lián)合修飾對抗菌活性的影響。
　　我們對合成方法進行了探索，建立了克拉霉素衍生物的制備、分離和純化方法，并對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進行了MS和1HNMR方法確證。我們采用二倍遞減濃度稀

3、釋法對合成的目標(biāo)化合物進行了體外抗菌活性測定，并對化合物的抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系進行了總結(jié)。
　　對敏感菌的活性測定結(jié)果表明，目標(biāo)化合物均未表現(xiàn)出強于對照藥物的體外抗菌活性。但目標(biāo)化合物對革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性好于革蘭氏陰性菌?；衔锟姑舾芯钚缘目傮w趨勢為A系列好于B系列?？姑舾行徒瘘S色葡萄球菌活性最好的化合物是A7和A8，其MIC值為0.5μg/mL，抗敏感型化膿性鏈球活性最好的化合物是A3、A7和A8，其MIC值低至0.03

4、μg/mL?？勾竽c桿菌活性最好的化合物MIC值為32μg/mL，抗銅綠假單胞菌活性最好的化合物MIC值為64μg/mL。
　　對耐藥菌的活性測定結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對紅霉素耐藥的化膿性鏈球菌、ermB型耐藥的肺炎鏈球菌和ermB-/-mefA型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性優(yōu)于對照藥物，其中，對ermB型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性最好。此外，化合物對mefA型耐藥的肺炎鏈球菌的體外抗菌活性略弱于對照藥物，對耐甲氧西林金黃色葡萄

5、球菌的體外抗菌活性遠(yuǎn)低于對照藥物。化合物抗耐藥菌活性的總體趨勢與抗敏感菌恰恰相反，B系列好于A系列?？辜t霉素耐藥的化膿性鏈球菌活性最好的化合物是B3，其MIC值為4μg/mL，比對照藥物活性提高了32倍?？筫rmB型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是B7和B8，其MIC值低至1μg/mL，比對照藥物活性提高了128倍?？筸efA型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是A8和B10，其MIC值為1μg/mL，比對照藥物提高了4倍?？筫rmB+-/-m

6、efA型耐藥的肺炎鏈球菌最好的化合物是A1，其MIC值為8μg/mL，比對照藥物提高了16倍。
　　通過對A、B系列化合物MIC的分析，我們總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系:克拉霉素C-11位引入的氨基甲酸酯側(cè)鏈能夠提高ermB型耐藥的肺炎鏈球菌活性，對敏感菌活性較弱。A8在體外抗敏感菌活性測試中表現(xiàn)突出，其10，11-脫水的修飾方法優(yōu)于在C-11位進行的修飾。在C-11位修飾的基礎(chǔ)上再在C-4"位修飾能夠顯著增強化合物的抗耐藥菌活性，但削弱了