新型降血脂藥物依澤替米貝的合成工藝研究.pdf

1、依澤替米貝是一種新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑，具有獨(dú)特的藥理作用和廣闊的市場(chǎng)前景，引起了眾多學(xué)者的關(guān)注和研究。本文在參閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，分別對(duì)比了以戊二酸單甲酯為中間體、以戊二酸酐和氟苯為原料等不同合成路線(xiàn)的優(yōu)缺點(diǎn)，得出以戊二酸酐和氟苯為原料，經(jīng)傅-克?；?、手性輔基引入、CBS/硼烷手性還原、羥基保護(hù)和曼尼?？s合、BSA和TBAF體系環(huán)化、脫羥基保護(hù)得到依澤替米貝的合成路線(xiàn)具有路線(xiàn)短，中間體易純化，工藝簡(jiǎn)單和收率較高等特點(diǎn)，但此路線(xiàn)為專(zhuān)

2、利保護(hù)期內(nèi)的商業(yè)化生產(chǎn)路線(xiàn)，對(duì)其工業(yè)化生產(chǎn)將受到專(zhuān)利保護(hù)的限制。
　　在此專(zhuān)利路線(xiàn)的基礎(chǔ)上，考慮到CBS/硼烷手性還原中CBS等試劑價(jià)格昂貴，輔助原料亞胺化合物生產(chǎn)成本較高且酚羥基三甲基硅基保護(hù)不穩(wěn)定，手性烯醇與亞胺曼尼?？s合反應(yīng)收率較低等問(wèn)題，本文設(shè)計(jì)了一條新的合成路線(xiàn)，即以氟苯和戊二酸酐為原料，經(jīng)傅-克?；?、手性輔基引入、羰基保護(hù)和曼尼?？s合、BSA與TBAF環(huán)化、脫羰基保護(hù)、CBS/硼烷手性還原、Pd/C加氫脫芐基后得到目

3、標(biāo)產(chǎn)物。該路線(xiàn)中，將CBS/硼烷手性還原延后，很大程度上減少了昂貴試劑CBS的用量，降低了生產(chǎn)成本;在關(guān)鍵的不對(duì)稱(chēng)曼尼希縮合反應(yīng)中，采用催化劑TiCl1(OiPr)3代替四氯化鈦，降低反應(yīng)溫度，使曼尼?？s合反應(yīng)的收率由63％提高到了74％，并且通過(guò)簡(jiǎn)單的工藝使副產(chǎn)物4-芐氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化成了輔助原料;在環(huán)合反應(yīng)中，本文通過(guò)重結(jié)晶的方法回收了價(jià)格較為昂貴的手性輔基(S)-苯基噁唑烷酮;更為重要的是，在依澤替米貝的合成中包含了三個(gè)手性中心絕對(duì)