降血脂藥物

1、降血脂藥物(Antihyperlipidemic Agents),第一節(jié) 前言 第二節(jié) HMG CoA還原酶抑制劑 第三節(jié) 纖維酸衍生物 第四節(jié) 其它降血脂藥物,高血脂癥,指血液中膽固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加高血脂癥的分類高膽固醇血癥 HMG CoA(羥甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑類藥物高甘油三酯血癥 纖維酸衍生物類藥物混合型高血脂癥,藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物,,,作用機制,酶的競爭性抑制劑抑制了內(nèi)源性膽固醇的合成

2、刺激LDL受體將血液中的LDL轉(zhuǎn)運到肝臟中，降低血清LDL含量,HMG CoA,HMG CoA 還原酶抑制劑,構(gòu)效關(guān)系,母環(huán)碳鏈側(cè)鏈,側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造,3,5-二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團(tuán)，手性碳原子絕對構(gòu)型需與洛伐他汀的構(gòu)型一致，手性碳原子立體構(gòu)型 (3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀為反式異構(gòu)體，(3R,5S)型有藥理活性，(3S,5R)無藥理活性開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好,藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物,,,連接鏈的結(jié)構(gòu)改造,必須兩個碳連

3、接 增加或減少活性下降CH2CH2, CH=CH, 有活性C≡C或OCH2沒有活性CH=CH，trans-活性優(yōu)于cis-活性結(jié)論：碳鏈可以是CH2CH2, CH=CH,Mevastatin,母環(huán)結(jié)構(gòu)改造,六氫萘環(huán)不是必需基團(tuán)對氟苯基和異丙基或環(huán)丙基等基團(tuán)有利于親合力肝臟 選擇性地抑制肝臟HMG CoA還原酶，減少副作用藥物脂溶性越好，越能通過被動擴(kuò)散透過肝細(xì)胞膜，使藥物有選擇性地聚集在肝臟,氟伐他汀鈉,第一個全

4、合成的HMG CoA還原酶抑制劑消旋體cis上市, 3R,5S有藥理活性,3S,5R無藥理活性1994年膠囊上市，2001年緩釋片劑上市適應(yīng)癥:飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血 癥,作為飲食和運動的輔助療法,第三節(jié) 纖維酸衍生物,肯定：降低LDL，可減少發(fā)生冠心病的危險，但TG也是冠心病的獨立危險因子TG升高，冠心病臨床事件及其死亡率顯著增加強調(diào)有冠心病危險的病人需檢查脂蛋白譜和甘油三酯豐富的脂蛋白(TRL)殘粒,纖維酸衍生物

5、,又叫苯氧乙酸類或貝特類顯著的降低TG和升高HDL降低TG達(dá)20~50%，升高HDL達(dá)10~35%，并可增強LDL對氧化的抵抗力被建議用作治療高甘油三酯血癥的一線藥物。,臨床藥物：,,纖維酸衍生物分子作用機制,1996年，Schoonjans 等提出纖維酸衍生物是核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖活化受體(PPARα)的激動劑,第四節(jié) 其它降血脂藥物,乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）抑制劑 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTP）抑制劑多烯脂

6、肪酸類膽固醇吸收抑制劑：依替米貝(Ezetimibe)膽酸螯合劑：考來烯胺(Cholestyramine)煙酸(Nicotinic Acid) 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑,膽酸螯合劑,是陰離子堿性交換樹脂臨床藥物：考來烯胺、考來替泊 等適應(yīng)癥：高膽固醇血癥 對高甘油三酯血癥無效作用機制：吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)膽固醇7α-羥化酶上調(diào)，增加膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸。使肝細(xì)胞中

7、膽固醇需求增加，增加LDL受體表達(dá)，這些補償性作用可增加血中LDL的消除率，降低LDL評價：TC作用是公認(rèn)的，但劑量大(3~30 g /d)副作用大，患者不易耐受,煙酸(Nicotinic Acid),屬于B族維生素小劑量可升高HDL，并降低TG，但對LDL沒有影響大劑量(2-3 g/d)對所有的脂質(zhì)和脂蛋白都有作用是最有效的升高HDL藥物，已被建議作為治療高膽固醇血癥的一線藥物評價：副反應(yīng)多，耐受性不好，患者難以忍受

8、煙酸一般不單獨使用，而是與其它藥物如他汀類藥物合用，煙酸和洛伐他汀的復(fù)方制劑（Nicostatin）已被FDA批準(zhǔn)上市,膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑,CETP的功能是將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)移到VLDL和LDL，并將VLDL所含的TG反向轉(zhuǎn)移到HDL抑制CETP可增加HDL可單獨治療或與他汀類藥物聯(lián)合治療Torcetrapib(CP-529414) 處于Ⅲ期臨床阿托伐他汀/Torcetrapib的復(fù)方制劑處于Ⅲ期臨床研究,膽固

9、醇吸收抑制劑：依替米貝(Ezetimibe),適應(yīng)癥：治療高膽固醇血癥可單獨治療或與他汀藥物聯(lián)合治療不通過CYP 450系統(tǒng)進(jìn)行代謝，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相近,,依替米貝的發(fā)現(xiàn),依替米貝構(gòu)效關(guān)系,2-氮雜環(huán)丁酮環(huán)是保持活性的必需基團(tuán)4位碳上單取代活性優(yōu)于雙取代4位和3位碳原子的構(gòu)型為(3R,4S)或(3S,4S)都有活性 N-芳香基團(tuán)是必需的，但苯基上的取代基對活性影響不大 烴基的鏈長縮短或延長活性都下降，苯基被烷烴基

10、取代活性也下降,代謝,腸道吸收，1-2h達(dá)血藥濃度，半衰期為22h，80-90％通過葡糖苷酸化作用形成活性代謝物 通過肝腸循環(huán)反復(fù)被運回腸道，延長了在腸內(nèi)的停留時間被葡糖苷酸化后，95％以上活性代謝物存在于腸腔或小腸壁，血液中含量較少,,合成方法,,復(fù)方制劑,膽固醇和甘油三酯代謝途徑,膽汁酸結(jié)合樹脂藥物：考來烯胺（Colestyramine，消膽胺） 考來替泊（Colostipol，降膽寧）藥理作用：

11、 1．血漿TC、LDL-C 2．↑血漿HDL,,,這類藥物降TC作用是公認(rèn)的，但劑量大(3~30 g/d)，易發(fā)生便秘等胃腸道反應(yīng)，并影響脂溶性維生素的吸收，患者不易耐受。,藥物代謝及不良反應(yīng),藥物代謝除普伐他汀之外，細(xì)胞色素P450代謝不良反應(yīng)：肝功能異常和肌肉毒副作用橫紋肌溶解主要表現(xiàn)為急性、嚴(yán)重的肌肉組織破壞，伴有肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎功能衰竭與環(huán)孢霉素、貝特類降血脂藥物、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、唑類抗真菌藥和煙

12、酸等合用，將增加肌肉不良反應(yīng)的危險,作用機制：,Davis等研究認(rèn)為對尼曼-皮克C1樣1(Niemann-Pick C1 like 1 protein，NPC1L1)蛋白有抑制作用，NPC1L1蛋白可能是這個藥物的分子作用靶點NPC1L1蛋白滅活的小鼠腸道吸收膽固醇比正常老鼠減少了86％，該蛋白缺乏使腸內(nèi)HMG CoA合成酶的mRNA上調(diào)，增加腸內(nèi)膽固醇的合成。依替米貝對NPC1L1蛋白滅活的小鼠膽固醇吸收沒有抑制作用，但可抑制正常