替米沙坦的合成.pdf

1、高血壓是最常見的慢性病，也是誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。血管緊張素受體阻滯劑是一類既能有效降低血壓又能降低患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。替米沙坦為其代表藥物之一，具有長(zhǎng)效、耐受性好、受體選擇性高等優(yōu)點(diǎn)，因此替米沙坦的合成及其工藝研究具有重要意義。
　　本文通過對(duì)現(xiàn)有的幾種替米沙坦合成路線進(jìn)行對(duì)比，選擇了其中最具代表性的工藝路線一進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(26)為起始原料，先經(jīng)過還原反應(yīng)生成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲

2、酯(1)，之后通過?；磻?yīng)得到酰胺化合物(2)，再通過硝化、還原反應(yīng)生成氨基化合物(4)，其經(jīng)過縮合反應(yīng)得到二苯并咪唑化合物(7)，然后烷基化得到替米沙坦氰基類似物(27)，最后水解得替米沙坦(9)。并采用紅外、質(zhì)譜、核磁、液相等分析手段確證了關(guān)鍵產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度。
　　化合物(1)的合成，找出了適合該步反應(yīng)的還原方法即鈀/碳加氫還原法，該方法后處理簡(jiǎn)單，污染小?；衔?2)的合成，合成條件得到優(yōu)化，正丁酰氯的最佳投料量是其與化合

3、物(1)的摩爾比為1.3:1，反應(yīng)溫度相比原工藝低，節(jié)約能源，收率為91.3％?；衔?4)的合成，找出了較合適的還原方法即鐵粉還原法，最佳溫度為50℃，減少了副反應(yīng)，提高了收率為89.6％。縮短了化合物(7)的合成步驟，大大降低了工藝成本?；衔?27)的合成，用較穩(wěn)定的試劑2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯代替了4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯，提高了收率并且得到了較優(yōu)的合成條件，N，N-二甲基甲酰胺的最佳投料量為化合物(7)質(zhì)量的7.3倍