免疫抑制藥物對移植腎失功后PRA水平的影響.pdf

1、自免疫、排斥等概念被認(rèn)知以來，免疫抑制藥物的使用使得腎移植成為可能，尤其是環(huán)孢素A的廣泛應(yīng)用使得腎移植短期效果得到極大改善，排斥反應(yīng)發(fā)生率大幅下降，生存率大幅上升。目前以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CalcineurinInhibitor，CNI)為基礎(chǔ)的腎移植術(shù)后三聯(lián)免疫抑制方案已得到普遍認(rèn)可。然而，一方面，新的免疫抑制藥物仍在不斷被研究、試驗(yàn)，另一方面，對現(xiàn)有免疫抑制藥物最優(yōu)使用方案的探討也從未停止。
　　目前在某些特定階段如移植腎失功

2、后的免疫抑制藥物使用尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于初次移植腎失功后保留移植腎的受者，維持免疫抑制藥物使用可以保留殘余移植腎功能，降低移植物不耐受綜合癥的發(fā)生率，并防止腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（adrenal insufficiency symptoms，AIS），但與此同時也可能誘發(fā)糖尿病等代謝性疾病及心血管疾病的并發(fā)癥，并增加感染和腫瘤的風(fēng)險;停用免疫抑制藥物能降低感染和腫瘤的發(fā)生率，但可使受者出現(xiàn)發(fā)熱、血尿、移植物腫脹等移植物不耐受癥狀。200

3、2年Jassal通過分析美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(UnitedStates Renal Data System，USRDS)大樣本資料，發(fā)現(xiàn)移植腎失功后重新開始透析的病例，維持免疫抑制藥物使用的，其中位生存時間為5.8年，較完全停用免疫抑制藥物的病例中位生存時間（5.3年）更長，因此提出初次移植腎失功后繼續(xù)維持免疫抑制藥物的使用，可延長患者生存時間。2010年P(guān)huong-Thu Pham的研究表明，免疫抑制藥物能促進(jìn)致瘤病毒的復(fù)制，使得移植

4、腎失功后維持免疫抑制藥物使用的患者出現(xiàn)特定腫瘤如卡波西肉瘤的幾率增加。其他腫瘤如皮膚黑色素瘤的發(fā)生也有報道與免疫抑制藥物的使用有關(guān)?？梢钥闯?，移植腎失功后，無論維持免疫抑制藥物的使用還是撤除用藥，都有正反兩方面的作用。2012年Bayliss針對初次移植腎失功后免疫抑制藥物的使用情況對93家器官移植中心進(jìn)行了一次調(diào)查，調(diào)查結(jié)果中，75.3％的器官移植中心表示移植腎失功后免疫抑制藥物使用方案主要依據(jù)醫(yī)生個人經(jīng)驗(yàn)及判斷，24.7％的器官移植

5、中心表示移植腎失功后免疫抑制藥物使用方案主要依據(jù)相關(guān)用藥原則。可以看出移植腎失功后，免疫抑制藥物的使用尚缺乏相關(guān)指南。
　　另一方面，隨著再次腎移植需求的不斷增多，關(guān)于再次腎移植前群體反應(yīng)性抗體(Panel Reactive Antibody，PRA)水平影響因素的探討逐漸成為熱點(diǎn)。以往的研究多集中于失功移植腎切除對PRA水平的影響，但得出的結(jié)論并不統(tǒng)一。1992年Sumrani N.進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，研究中切除失功移植腎的受

6、者，其PRA水平高于30％的比例為57％，保留移植腎的受者這一比例為33％，二者有統(tǒng)計學(xué)差異。因此Sumrani認(rèn)為在初次移植腎失功后切除移植腎會引起再次腎移植之前受者PRA水平的升高。2003年，Khakhar AK.回顧性地分析了1994年至2001年間91例初次移植腎失功后接受移植腎切除的受者，通過自身對照，研究發(fā)現(xiàn)移植腎切除后受者PRA水平較前明顯上升。2010年 ChristinaSchleicher回顧性地分析了166例移植

7、腎失功病例，其中121例(73％)接受了失功移植腎切除，45例(27％)保留失功移植腎。研究發(fā)現(xiàn)，接受移植腎切除的受者其PRA陽性率及PRA大于30％的比例均明顯高于未接受移植腎切除的受者。因此Christina Schleicher同樣認(rèn)為初次腎移植失功后切除失功移植腎會導(dǎo)致再次腎移植之前受者PRA水平升高。與之相對地，也有研究認(rèn)為移植腎切除對PRA水平無明顯影響。2005年David Lair回顧性地分析了240例再次腎移植病例，研

8、究發(fā)現(xiàn)失功移植腎切除與否，PRA水平并無明顯差異。2009年Nadeem Ahmad在其研究中得出了類似的結(jié)論。2012年Giuseppe Lucarelli的回顧性研究中，失功移植腎切除受者再次腎移植前后PRA平均水平分別為20％、33％，保留失功移植腎組再次腎移植前后PRA平均水平分別為32％、33％，兩組間PRA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.22、0.94)，因此Giuseppe Lucarelli同樣認(rèn)為失功移植腎切除對PRA水平無

9、明顯影響。通過學(xué)習(xí)文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)認(rèn)為移植腎切除會使PRA水平升高的研究中，免疫抑制藥物一般在移植腎切除后撤除，結(jié)合臨床實(shí)踐，我們提出假設(shè):移植腎失功后，免疫抑制藥物的使用方案是PRA水平的獨(dú)立影響因素。
　　針對上述兩點(diǎn)，本研究擬通過回顧性分析，以群體反應(yīng)性抗體等指標(biāo)為切入點(diǎn)，①探討移植腎失功后撤除免疫抑制藥物對PRA水平的影響，②初步探討移植腎失功后免疫抑制藥物的合理應(yīng)用。
　　目的:
　　1.通過回顧性研究分析移植

10、腎失功后，失功移植腎切除的現(xiàn)狀及原因。
　　2.通過回顧性研究分析移植腎失功后，免疫抑制藥物使用情況。
　　3.通過回顧性研究分析移植腎失功后，PRA水平變化情況。
　　4.探討移植腎失功后PRA水平變化原因暨移植腎失功后免疫抑制方案對PRA水平的影響。
　　方法:
　　1.病例采集
　　使用病例檢索系統(tǒng)檢索來自三個器官移植中心（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、中國人民解放軍第三○三醫(yī)院）

11、2005年至2014年移植腎失功病例，設(shè)定排除標(biāo)準(zhǔn):①腎移植后出現(xiàn)移植腎功能延遲恢復(fù)，②腎移植后出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，③移植腎存活時間小于12個月，④失功移植腎為再次移植腎，⑤多器官聯(lián)合移植，⑥數(shù)據(jù)缺失。最終共有58例病例符合標(biāo)準(zhǔn)，被納入研究。
　　2.病例分組
　　將納入研究病例按移植腎失功后免疫抑制藥物使用情況進(jìn)行分組:繼續(xù)維持原三聯(lián)（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物+抗代謝類藥物+激素）免疫抑制方案的病例（A組，n=25）;未維持原

12、三聯(lián)免疫抑制方案的病例（B組，n=33）。
　　到隨訪終點(diǎn)時仍維持三聯(lián)免疫抑制方案的病例被納入A組，到隨訪終點(diǎn)時已停用CNI類、抗代謝類藥物其中一種或完全停用免疫抑制藥物的病例被納入B組。
　　3.隨訪終點(diǎn)
　　對于接受再次腎移植的病例，隨訪終點(diǎn)為再次腎移植之前距離再次腎移植最近的一次病例信息;對于未接受再次腎移植的病例，隨訪終點(diǎn)為研究過程中所能追蹤到的最后一次病例信息。
　　4.數(shù)據(jù)采集
　　4.1 病例

13、接受腎移植前的數(shù)據(jù)采集，包括患者接受腎移植手術(shù)時年齡、患者性別、患者接受腎移植手術(shù)前常規(guī)檢測的PRA水平、女性患者妊娠史、患者腎移植前輸血史及血液透析史。
　　4.2 病例移植腎失功后數(shù)據(jù)采集，包括病例移植腎存活時間、是否接受失功移植腎切除術(shù)、病例移植腎失功后PRA水平。
　　其中，病例腎移植手術(shù)前的PRA數(shù)據(jù)資料唯一時，納入該唯一數(shù)據(jù)，腎移植手術(shù)前有有多個PRA數(shù)據(jù)資料時，納入距離腎移植手術(shù)最近的一次PRA數(shù)據(jù);移植腎失功

14、后的PRA數(shù)據(jù)資料，對于隨后接受再次腎移植的病例，取再次腎移植前常規(guī)檢測數(shù)據(jù)，對于未接受再次腎移植的病例，取追蹤到的最后一次PRA數(shù)據(jù)。
　　5.統(tǒng)計分析
　　5.1 使用Student T檢驗(yàn)比較全部病例腎移植前與移植腎失功后PRA水平變化;兩組病例間①腎移植前年齡，②移植腎存活時間，③腎移植前PRA水平，④移植腎失功后PRA水平有無差異;B組內(nèi)部分停藥與完全停藥之間、移植腎切除與未切除之間PRA水平的差異。
　　5

15、.2 使用四格表檢驗(yàn)比較兩組病例①腎移植前性別比例，②腎移植前妊娠史，③移植腎失功后切除失功移植腎的比例有無差異。
　　5.3 使用Logistic回歸分析分析移植腎失功后患者高致敏的危險因素及患者非致敏狀態(tài)的影響因素。
　　所有統(tǒng)計分析均使用SPSS19.0軟件進(jìn)行。
　　結(jié)果:
　　1.研究病例中失功移植腎切除比例為22％（13例），切除原因?yàn)楦腥荆?例）、疼痛（3例）、出血（3例）及其他患者自覺癥狀（3例）

16、。
　　2.研究病例中，移植腎失功后撤除免疫抑制藥物的33例(57％)，其中部分撤除（CNI或MMF其中之一）的15例(26％)，完全撤除的18例(31％)。
　　3.移植腎失功后，PRA水平較腎移植前明顯上升（Ⅰ類，p＜0.01;Ⅱ類，p＜0.01）。
　　4.Logistic回歸分析顯示，免疫抑制藥物撤除是移植腎失功后出現(xiàn)高致敏狀態(tài)的獨(dú)立危險因素(OR=12.2，p=0.04)，失功移植腎切除無明顯影響(OR=1.