西洛司特干預(yù)慢性阻塞性疾病的系統(tǒng)評價.pdf

1、背景:慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病,氣流受限不完全可逆,呈進行性發(fā)展,與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。該病不僅影響肺,也可以引起顯著的全身炎癥反應(yīng),病情惡化導(dǎo)致勞動力喪失,生活質(zhì)量下降,最終發(fā)展成為呼吸衰竭、肺源性心臟病。目前,全球約有2.7億COPD患者,每年新增患者600余萬人,并有近300萬名患者死于該病,截止到2

2、007年,COPD已經(jīng)成為繼心血管疾病腦血管疾病和急性呼吸道感染性疾病之后,與艾滋病并列的全球第4大死亡因,死因順位從1980年的第12位上升到目前的第4位,COPD己成為全球性健康問題。COPD是一種慢性“肺部異常炎癥反應(yīng)”性疾病,其發(fā)病機制與氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶、感染、細胞凋亡、細胞因子等諸多因素有關(guān),其中細胞因子學(xué)說尤為重要,與心腦血管疾病、艾滋病不同的是,到目前為止,戒煙是阻止COPD進展最有效的干預(yù)措施,除此之外

3、,COPD尚無有效的藥物治療手段來延長COPD患者的生存時間?，F(xiàn)在的藥物治療僅減輕COPD患者的癥狀和提高生活質(zhì)量一定的作用,大部分藥物治療手段來源于哮喘的治療。理論上講,針對肺組織炎癥的治療將是控制COPD癥狀和阻止其進展的關(guān)鍵所在,目前對COPD的藥物治療效果仍非常有限,有抗炎作用的藥物主要有糖皮質(zhì)激素和茶堿。激素長期應(yīng)用治療COPD的效果目前尚有爭議,激素能減少哮喘的嗜酸性粒細胞增多,誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞凋亡,但并不能抑制中性粒細胞、

4、AM和CD8+T淋巴細胞分泌炎性介質(zhì)和細胞因子,相反,激素能延長中性粒細胞存活,使體內(nèi)中性粒細胞數(shù)量增多,這對控制COPD的炎癥反應(yīng)不利。研究表明激素對COPD患者合成LTB4和PGE2也無抑制作用。所以,激素不能有效抑制COPD患者肺內(nèi)的中性粒細胞性炎癥。而茶堿類藥物作為非選擇性的PDE抑制劑,有一定的抗氣道非特異性炎癥的作用,口服小劑量氨茶堿可顯著減少COPD患者誘導(dǎo)痰中中性粒細胞數(shù)量,及IL-8和趨化4肽的水平,茶堿還可以抑制中性

5、粒細胞的活性,減少氧自由基的釋放。但茶堿類藥物的抗炎活性較弱,并不能有效地阻斷COPD病情的自然發(fā)展過程,并防止肺功能的逐年惡化,茶堿主要通過擴張支氣管、改善呼吸肌功能抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多方面對COPD起到治療作用,治療劑量和中毒劑量接近,因此治療COPD的療效并不理想。選擇性PDE抑制劑則可以有效避免上述缺點。業(yè)已證實PDE4抑制劑可抑制與COPD發(fā)病的主要炎性細胞,如中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、CD8+T細胞、氣道皮細胞等產(chǎn)生細胞因子和

6、炎癥介質(zhì)的作用,從而干預(yù)COPD的炎癥過程。Cilomilast是葛蘭素史克公司開發(fā)的新一代選擇性PDE4抑制劑,國外的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗證實它對于治COPD、哮喘等具有較好的療效,且安全性和耐受性均良好。國外一些初步的研究結(jié)果提示,選擇性抑制劑可能是一類有前途的抗COPD肺部炎癥的治療藥物,在體外研究中發(fā)現(xiàn)其調(diào)控的病理生理過程與慢性阻塞性肺病直接相關(guān)。研究表明cilomilast有松弛氣道平滑肌、抑制免疫和炎癥細胞活化、抑制細胞浸潤和介

7、質(zhì)的釋放等作用。另有報道cilomilast對慢性阻塞性肺病患者、正常人和吸煙者支氣管上皮細胞和誘導(dǎo)痰液細胞(鱗狀細胞和免疫細胞)的影響,Cilomilast可以顯著降低支氣管上皮細胞、誘導(dǎo)痰細胞中腫瘤壞死因子誘導(dǎo)痰細胞GM-CSF的釋放。Cilomilast亦可顯著降低痰和支氣管上皮細胞上清液中中性粒細胞趨化。此外,在吸入脂多糖誘導(dǎo)的肺水腫動物模型中發(fā)現(xiàn)口服高劑量cilomilast同樣可以有效減少中性粒細胞,這表明cilomilas

8、t對于中性粒細胞的作用可能對慢性阻塞性肺病炎癥有益。因此自1999年起國內(nèi)外出現(xiàn)一系列旨在探討cilomilast治療慢性阻塞性肺病有效性及安全性及抗炎作用的臨床研究,但結(jié)果不一致，存在較大的爭議,故本研究旨在收集當(dāng)前全世界cilomilast治療慢性阻塞性肺病隨機對照試驗，采用系統(tǒng)評價方法,進行效應(yīng)量合并做Meta-分析,以期評價cilomilast治療慢性阻塞性肺病的臨床療效及安全性,為cilomilast治療慢性阻塞性肺病提供更加

9、可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　 目的:客觀評價西洛司特干預(yù)慢性阻塞性肺疾病的有效性和安全性。
　　 方法:根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則,采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法,計算機檢索MEDLINE(from OvID,1966—2011.2)、EMBASE(1984～2011)、Cochrane圖書館(2011年第1期)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫CBMdisc(1978—2011.2)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI(1994—2011

10、.2)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP,1977～2011.2)、手工檢索1998—2011相關(guān)雜志。兩個評價員首先獨立地閱讀文章題目,對相關(guān)文獻再閱讀摘要,如為隨機或半隨機對照試驗則閱讀全文,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行評價。不同意見通過討論解決或由第三者判斷。對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量從隨機方法、分配隱藏、盲法、有無失訪幾方面進行評價,采用RevMan5.1軟件進行統(tǒng)計分析。對可以合并分析的指標(biāo)作Meta分析(包括單個研究)；對不能進行Me

11、ta分析的指標(biāo)用描述性方法分析結(jié)果。對同質(zhì)性較好的多個研究結(jié)果,可用固定效應(yīng)模型合并分析,對有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性者,分析異質(zhì)原因,采用敏感性分析、亞組分析和隨機效應(yīng)模型處理。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示、二分類變量采用相對危險度(RR)、比值比(OR),二者均計算95％的可信區(qū)間(CI)。
　　 結(jié)果:共納入16個隨機對照試驗,6910例病人,根據(jù)Cochrane ReviewHandbook5.1推薦

12、的簡單方法(Simple approaches)對研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價,16個隨機對照試驗均為B級。
　　 本評價結(jié)果表明,西洛司特治療COPD,在肺功能方面可以改善COPD患者的FEV1,SMD:0.20,95％CI[0.11,0.30],P<0.0001；可以改善COPD患者的FVC,WMD:0.07,95％CI[0.02,0.11],P=0.003；可以改善COPD患者的FEV1％pred；可以改善COPD患者的FVC

13、％pred；可以改善COPD患者的RV％pred；可以改善COPD患者的RV/TLC；不能改善COPD患者的,FRC SMD:-0.20,95％CI[-0.48,0.08],P=0.16；不能改善COPD患者的RV,SMD:-0.23,95％CI[-0.65,0.19],P=0.29；不能改善COPD患者的PEF；不能改善COPD患者的IC。在健康狀況方面,西洛司特不能改善COPD患者的圣喬治呼吸問卷得分,SMD:-0.08,95％CI

14、[0.11,0.30],P=0.13；不能改善COPD患者的呼吸吸困難評分,WMD:-0.06,95％CI[-0.25,0.13]；不能改善COPD患者的癥狀評分,WMD:-0.06,95％CI[-0.25,0.13],P=0.53；不能改善COPD患者的6分鐘步行試驗,SMD:0.15,95％CI[-0.35,0.04],P=0.12；可以改善COPD患者的咳嗽評分；可以改善COPD患者的咳痰評分。在COPD惡化方面,西洛司特不能減少

15、COPD患者COPD的惡化,OR:1.26,95％CI[0.95,1.67],P=0.23,及二級、三級惡化,OR:1.40,95％CI[0.81,2.43],P=0.10。在不良反應(yīng)方面,西洛司特組AE事件發(fā)生情況較對照組增多,OR:1.34,95％CI[1.09,1.64],P=0.005；西洛司特治療組與對照組在SAE事件發(fā)生上不存在差異,OR:0.92,95％CI[0.74,1.12],P=0.42；西洛司特治療組惡心發(fā)生的情況

16、較對照組明顯增多,OR:3.59,95％CI[2.84,4.55].P<0.0001；西洛司特治療組的腹瀉發(fā)生的情況較對照組明顯增多,OR:2.51,95％CI[2.04,3.09],西洛司特治療組同對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義,P<0.0001；西洛司特治療組的腹痛發(fā)生的情況較對照組明顯增多,OR:2.03,95％CI[1.55,2.66],P<0.0001；西洛司特治療組的嘔吐發(fā)生的情況較對照組明顯增多,OR:4.80,95％CI[3.2

17、4,7.09],P<0.00001；西洛司特治療組頭痛發(fā)生的情況與對照組無明顯差異OR:1.27,95％CI[1.03,1.56],P=0.03,:西洛司特治療組頭暈發(fā)生的情況較對照組增多OR:1.88,95％CI[1.10,3.21],P=0.02,；西洛司特治療組上呼吸道感染發(fā)生的情況與對照組無明顯差異,OR:1,95％CI[0.79,1.27],P<0.00001；西洛司特治療組消化不良發(fā)生的情況較對照組明顯增多OR:2.94,9

18、5％CI[2.11,4.10],P<0.00001。
　　 結(jié)論:本系統(tǒng)評價綜合分析結(jié)果表明,西洛司特可以顯著改善COPD患者的肺功能,包括FEV1、FEV1％pred、FVC、FVC％pred、RV％pred、RV/TLC;而對COPD患者的FRC、RV、PEF及IC無顯著影響。
　　 西洛司特可以改善COPD患者的咳嗽評分和咳痰評分；不能改善COPD患者的呼吸困難評分、癥狀評分、6分鐘步行試驗；也不能改善COPD患者

19、的生活質(zhì)量(圣喬治呼吸問卷得分)。
　　 西洛司特不能降低COPD患者COPD的惡化率及二級、三級惡化率。
　　 西洛司特組不良事件(AE)如惡心、腹瀉、腹痛、嘔吐、頭痛、頭暈、消化不良發(fā)生情況較對照組明顯增加；而在嚴重不良事件(SAE)、上呼吸道感染發(fā)生上與對照組無顯著差異。
　　 上述結(jié)論部分來自單個研究,因此使用這些結(jié)論必須謹慎,所有研究結(jié)果均不能作為推薦臨床應(yīng)用的證據(jù)仍有必要開展一系列多中心、前瞻性、隨機