載納米藥物溫度敏感性水凝膠在眼表給藥的研究.pdf

1、目的：
　　目前，商用眼部藥物90％都是滴眼劑，此劑型以其研發(fā)簡單，成本低廉以及依從性好等優(yōu)點(diǎn)而廣受青睞，但這種類型滴眼劑生物利用度不高，在眼表的滯留時(shí)間很短，通常只有少于5％的藥物能夠穿透角膜，到達(dá)靶部位并發(fā)揮作用效果。
　　本課題在雙氯芬酸/可降解聚合物納米粒子的基礎(chǔ)上引入了一種溫度敏感性水凝膠F-127，希望該新型的納米復(fù)合水凝膠制劑能結(jié)合兩種體系的優(yōu)點(diǎn)，在眼表給藥的過程中，既能夠提高藥物的組織穿透能力，又能延長藥物在

2、眼表的滯留時(shí)間，最終使藥物的生物利用度得到提升，同時(shí)盡可能避免或減輕副反應(yīng)的發(fā)生。
　　方法：
　　本實(shí)驗(yàn)首先采用甲氧基聚乙二醇(MPEG)引發(fā)己內(nèi)酯(ε-CL)開環(huán)聚合反應(yīng)的方法以及溶劑擴(kuò)散法制備雙氯芬酸/可降解聚合物納米粒子，然后向合成的納米膠束中引入溫敏性水凝膠F-127，制成雙氯芬酸納米復(fù)合水凝膠制劑。之后對合成的納米復(fù)合水凝膠制劑進(jìn)行物理性質(zhì)的表征，包括對該制劑透光學(xué)性能的考察，以及流變學(xué)性能的考察。通過體外釋放實(shí)

3、驗(yàn)了解納米復(fù)合水凝膠制劑的釋放特性，在新西蘭白兔眼表做Draize實(shí)驗(yàn)考察該制劑是否有刺激性，是否會使兔眼部發(fā)生不良反應(yīng)或引起眼部病理或生理的改變。隨后通過對比商用雙氯芬酸滴眼液在新西蘭白兔眼表的滯留時(shí)間，來判斷該制劑是否能顯著延長藥物在眼表的作用時(shí)間，最后通過新西蘭白兔的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)實(shí)驗(yàn)繪制雙氯芬酸藥-時(shí)曲線，定量地說明新型的納米復(fù)合水凝膠制劑是否能明顯提高雙氯芬酸藥物的生物利用度。
　　結(jié)果：
　　首先，納米復(fù)合水

4、凝膠制劑的透光學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不含藥物的空白水凝膠透光率為95％，是完全透明的材料，因此將之應(yīng)用于眼表給藥可能是非常理想的選擇。而當(dāng)我們在此水凝膠中包裹雙氯芬酸時(shí)，納米復(fù)合水凝膠制劑的透光率也受到了輕微的影響，隨著包裹藥物濃度的增大，透光性逐漸下降?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，我們選擇了雙氯芬酸的載藥量為0.1％的納米復(fù)合水凝膠制劑進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)，此載藥量的納米復(fù)合水凝膠的透光率為91％，為透明狀態(tài)，同時(shí)也能保證給藥后，眼表的雙氯芬酸藥物的濃度能達(dá)

5、到最小有效濃度并維持一段時(shí)間。流變學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，納米復(fù)合水凝膠制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為23℃，低于體表溫度，因此，在給藥后，納米復(fù)合水凝膠制劑能迅速地由溶液狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，此時(shí)損耗模量(G")小于儲存模量(G')，且23℃以上，制劑的儲存模量也一直維持在104Pa不改變，這種狀態(tài)下的納米復(fù)合水凝膠制劑如同一塊柔軟的果凍，既能對抗眼部的物理及生理沖刷，又不與相鄰的組織產(chǎn)生強(qiáng)烈的摩擦，從而造成眼部病理生理上的改變。體外釋放實(shí)驗(yàn)說明，雙氯芬酸納

6、米復(fù)合水凝膠制劑沒有突施現(xiàn)象，在體外能持續(xù)釋放7小時(shí)并釋放完全。另外，增大包裹在其中的雙氯芬酸的含量并沒有顯著影響水凝膠的緩釋性能。眼表滯留時(shí)間實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相對于現(xiàn)在市面上常用的雙氯芬酸鈉滴眼液，新型納米復(fù)合水凝膠制劑起效時(shí)間會稍慢，這是因?yàn)樵诮o藥后，雙氯芬酸鈉滴眼液將直接分布于眼表而納米復(fù)合水凝膠制劑會經(jīng)歷水凝膠交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)崩解的過程。5分鐘后，雙氯芬酸鈉滴眼液通過各種渠道已在眼表流失，而納米復(fù)合水凝膠制劑則仍滯留于眼表，此滯留時(shí)間

7、長達(dá)30分鐘。最后，由體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)的數(shù)據(jù)可知，雙氯芬酸納米復(fù)合水凝膠制劑的藥-時(shí)曲線下面積約為雙氯芬酸鈉滴眼液的9倍，最大有效濃度約為前者的6.5倍，這說明雙氯芬酸納米復(fù)合水凝膠比起雙氯芬酸鈉滴眼液有著更好的生物利用度。
　　結(jié)論：
　　雙氯芬酸納米復(fù)合水凝膠制劑能顯著提高雙氯芬酸的生物利用度，并能夠長時(shí)間地維持前房的藥物濃度，從而既有可能減少患者給藥的次數(shù)，使患者獲得更好的用藥體驗(yàn)，同時(shí)也可以適當(dāng)避免頻繁給藥所帶來的