我國藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)信號檢測中壓縮估計參數(shù)的探索.pdf

1、背景:藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是藥品上市后再評價的重要方式，而自發(fā)呈報系統(tǒng)則是各國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的主要手段。我國藥品不良反應(yīng)報告數(shù)量近年增長迅速，目前已成為世界最大的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫之一。對自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫使用不相稱測定分析方法可以生成大量可疑藥品不良反應(yīng)信號。但傳統(tǒng)不相稱測定分析法存在一定缺陷，即當(dāng)藥品不良反應(yīng)組合的期望頻數(shù)或報告例數(shù)較小情況下所產(chǎn)生可疑信號大部分為假陽性信號。如何恰當(dāng)?shù)氖褂脭?shù)據(jù)挖掘方法高效、準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)真實藥品不良反應(yīng)信

2、號，關(guān)系到全社會服藥人群的健康，同時也是藥物警戒研究的重點問題。在克服不相稱分析假陽性信號數(shù)量方面，近年來世界衛(wèi)生組織烏普薩拉藥品監(jiān)測中心通過不相稱測定壓縮估計方法即在傳統(tǒng)不相稱測定方法中引入數(shù)學(xué)參數(shù)以提高信號準(zhǔn)確性、減少假陽性信號數(shù)量并已取得較好的效果。我國自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫與國外存在較大的差異，并且目前使用的藥品不良反應(yīng)信號檢測方法存在一定缺陷，通過利用我國自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)探索適合我國的壓縮估計參數(shù)十分必要。
　　目的:本研究探索

3、統(tǒng)計學(xué)中壓縮估計思想與多種不相稱測定分析信號檢測方法結(jié)合以構(gòu)建多種壓縮估計信號檢測模型。通過利用國家藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)，探索比較在不同壓縮估計參數(shù)下不相稱測定模型檢測信號能力及檢測診斷性指標(biāo)變化。最后，選出最合適參數(shù)應(yīng)用于藥品不良反應(yīng)信號檢測中，以提高藥品不良反應(yīng)信號檢測的準(zhǔn)確性。
　　方法:不相稱測定分析法基本原理是利用實際頻數(shù)和期望頻數(shù)的比值，通過與設(shè)定的閾值比較來確定信號。我國目前主要使用三種信號檢測方法(PRR、

4、ROR、IC)分別檢測藥品不良反應(yīng)信號。壓縮估計方法是分別在理論頻數(shù)與期望頻數(shù)即分子與分母上引入?yún)?shù)α使信號值壓縮，引入?yún)?shù)后對期望頻數(shù)較小時不相稱測定值影響較大，從而減少假陽性可疑信號的數(shù)量。本研究在探索壓縮估計參數(shù)上設(shè)定α1=α2，模擬參數(shù)值介于0-5之間，以0.1為間隔共取50個參數(shù)值。利用我國2010-2011自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)以及已知藥品不良反應(yīng)說明書，探索適合的壓縮估計參數(shù)。壓縮估計探索的相關(guān)計算借助SAS9.3軟件編寫程序完

5、成。
　　結(jié)果:在信號數(shù)量變化上，通過對2010-2011年共1823144份藥品不良反應(yīng)報告進(jìn)行整理后最終剩余140506對藥品不良反應(yīng)組合。使用我國日常使用的傳統(tǒng)信號檢測方法PRR、ROR與IC分別可以產(chǎn)生59227、57427及38393個藥品不良反應(yīng)可疑信號。通過引入?yún)?shù)使用壓縮估計不相稱分析方法后，發(fā)現(xiàn)隨著參數(shù)值取值增大信號數(shù)量逐漸遞減。參數(shù)取值在0-1之間時信號數(shù)量變化較大，當(dāng)參數(shù)值大于1后信號數(shù)量變化趨于平穩(wěn)。當(dāng)參數(shù)

6、值大于1后三種信號檢測方法信號數(shù)量均保持在10000以上。消失信號期望頻數(shù)與報告例數(shù)上，通過使用壓縮估計后使得信號數(shù)量大量減少。對消失信號的期望頻數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)大量消失信號的期望頻數(shù)很小，尤其是在0-0.1區(qū)間的消失信號比例較大。利用不良反應(yīng)說明書數(shù)據(jù)庫為“金標(biāo)準(zhǔn)”對使用壓縮估計前后診斷指標(biāo)變化進(jìn)行分析，當(dāng)不使用壓縮估計即參數(shù)值取0時，三種信號檢測方法的特異度分別為60.4％、58.9％及74.8％。使用壓縮估計后三種信號檢測方法的特異

7、度均出現(xiàn)較大增長。例如，當(dāng)壓縮參數(shù)值為0.2時，ROR與PRR特異度分別為83.5％與81.6％。當(dāng)壓縮參數(shù)值為0.1時，1C方法的特異度增長至87.3％。壓縮估計在提高特異度的同時靈敏度有所下降。發(fā)現(xiàn)壓縮參數(shù)在0-0.2時靈敏度變化較快，參數(shù)值大于0.2后靈敏度趨于平穩(wěn)。約登指數(shù)能綜合反映特異度與靈敏度，發(fā)現(xiàn)三種信號檢測方法的約登指數(shù)均隨著參數(shù)變化約登指數(shù)先增大再降低后趨于平穩(wěn)。
　　結(jié)論:對使用壓縮估計不相稱測定方法可疑信號數(shù)

8、量變化、消失信號的期望值、報告例數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)信號數(shù)量變化及三種信號檢測方法大部分消失信號的期望頻數(shù)和報告例數(shù)均較小符合預(yù)期判斷。壓縮參數(shù)確定需結(jié)合藥品說明書數(shù)據(jù)庫作為金標(biāo)準(zhǔn)計算診斷指標(biāo)。通過分析使用壓縮估計后消失信號特異度、靈敏度及約登指數(shù)均符合預(yù)期判斷。約登指數(shù)能綜合反應(yīng)特異度靈敏度指標(biāo)，本研究根據(jù)約登指數(shù)大小最終確定參數(shù)值。ROR、PRR、IC三種信號檢測方法均在壓縮參數(shù)值為0.5附近約登指數(shù)達(dá)到最大值。建議我國藥品不良反應(yīng)信號檢