藥品不良反應信號檢測中重復報告的識別及消除.pdf

1、研究背景:
　　自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫是藥品不良反應監(jiān)測的重要依據(jù)，是實現(xiàn)有效藥物警戒的基石，隨著時間的推移、數(shù)據(jù)的積累以及國家對藥品安全性問題的重視，上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的不良反應報告日益增多，至2017年底中國自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的報告已超過1100萬份。由于《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構發(fā)現(xiàn)藥品不良反應均應進行上報，以及錄入跟蹤報告時與之前的首次報告未進行關聯(lián)等原因，故難以避免重復

2、報告的問題。且近期國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》，要求藥品上市許可持有人必須報告藥品不良反應，又會帶來新的重復報告問題。重復報告的存在會引起假陽性或假陰性不良反應信號，從而影響藥品不良反應信號檢測的準確性。如何利用統(tǒng)計學方法從海量的不良反應數(shù)據(jù)中有效地識別并去除其中的重復報告，從而為之后的不良反應信號檢測提供可靠的數(shù)據(jù)，是當前亟待解決的問題。
　　研究目的:
　　本研究以中國

3、藥品不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫為依托，主要探索兩部分內(nèi)容。首先對中國不良反應數(shù)據(jù)庫重復報告現(xiàn)狀進行初步分析，構建適用于中國數(shù)據(jù)庫結(jié)構的變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離法模型，經(jīng)過比較篩選出去除重復報告的最優(yōu)模型。其次使用最優(yōu)模型識別并剔除中國不良反應數(shù)據(jù)庫中的重復報告，重新檢測不良反應信號，探索重復報告對信號檢測的影響程度，為下一步藥品不良反應信號檢測提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)。
　　研究方法:
　　方法學研究:首先，按照報告日期隨

4、機抽取一個月的數(shù)據(jù)，使用變量匹配法找出疑似重復報告，然后通過雙人分開對比報告中的其他變量，找出其中的重復報告，獲得重復報告金標準數(shù)據(jù)庫，為模型評判做準備;其次，以重復報告金標準數(shù)據(jù)庫為依托，將三種方法運用到該數(shù)據(jù)中，從姓名、性別、出生日期、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期六個變量中，選擇不同變量組合，組成四種情境（情境1:姓名、性別、出生日期、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期;情境2:姓名、出生日期、藥品名稱、不良反應、不良反應

5、發(fā)生日期;情境3:姓名、性別、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期;情境4:姓名、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期），以查全率與查準率組成的綜合指標F1-Measure為評判指標，構建最優(yōu)的變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型。為了提高運行效率，概率匹配模型和編輯距離模型使用多次查找技術。
　　實例應用:將三種模型應用到2014年國家藥品不良反應數(shù)據(jù)中，識別其中的重復報告，將重復報告剔除后重新進行信號檢測，并與未去除重復的

6、信號檢測結(jié)果進行比較，分析重復報告去除前后的新增信號和消失信號，將新增和消失信號與已知的不良反應數(shù)據(jù)庫進行比對，對結(jié)果進行解釋。
　　研究結(jié)果:
　　1.方法學研究:
　　(1)重復報告金標準數(shù)據(jù)庫
　　本研究從2014年數(shù)據(jù)庫中，按照報告日期，抽取3月份86882份報告，使用納入不同變量的變量匹配法（出生日期、藥品名稱、不良反應、ADR日期;姓名、性別、出生日期、ADR日期;姓名、藥品名稱、不良反應），找到疑似

7、重復報告1280組。經(jīng)過雙人分開對比民族、體重、電話、疾病史、病歷號、報告人、就醫(yī)單位等其他變量，確定重復報告359組。
　　(2)模型結(jié)果
　　經(jīng)過4種情境的比較，變量匹配模型在情境4，納入姓名、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期四個變量時，F(xiàn)1-Measure最高，為58.82％，查全率和查準率分別為57.10％和60.65％。概率匹配模型在情境2，納入姓名、出生日期、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期五個變量，且閡

8、值為38.5時，F(xiàn)1-Measure最高，為74.93％，查全率和查準率分別為71.59％和78.59％。而編輯距離模型在情境4，納入姓名、藥品名稱、不良反應、不良反應發(fā)生日期四個變量，且閾值為3.85時，F(xiàn)1-Measure最高，為75.96％，查全率和查準率分別為74.37％和77.62％。變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型分別檢測出205、257和267組真陽性重復組合。
　　2.實例應用
　　本研究基于國家藥品

9、不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)2014年1322641份數(shù)據(jù)，采用變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型分別篩選重復報告。變量匹配模型共發(fā)現(xiàn)4191組重復報告，重復報告發(fā)生率為0.35％，但對于姓名缺失的報告，其真實性令人懷疑。概率匹配模型共發(fā)現(xiàn)5230組重復報告，發(fā)生率為0.36％。但對于僅不良反應發(fā)生日期不同的高度重復報告中，該模型不能很好的進行識別，比如白細胞減少和骨髓抑制不良反應報告。編輯距離模型發(fā)現(xiàn)4309組重復報告中，發(fā)生率為0.3

10、2％，與變量匹配模型相比，編輯距離模型不僅將完全相同的兩條報告篩選出來，同時也將存在微小差異的兩條報告篩選出來;與概率匹配模型相比，編輯距離模型精確度更高，更值得信任。
　　去除重復報告前ROR、PRR和IC三種方法分別檢測出29921、32428和21994個藥品不良反應信號，使用變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型去除重復報告，ROR方法得到三種模型結(jié)果分別為28803、28612、28739，PRR為31248、3108

11、6、31201，IC分別為21242、21050和21155，信號數(shù)量有一定的減少，但前后變化較小，說明現(xiàn)階段重復報告對不良反應信號檢測影響有限。將去除重復之后得到的信號檢測結(jié)果與去除重復之前進行比較，發(fā)現(xiàn)消失的信號中90％以上都是假陽性信號。
　　研究結(jié)論:
　　綜上所述，本研究建議使用變量匹配模型（姓名、藥品名稱、不良反應及其發(fā)生日期）或者編輯距離模型(姓名、藥品名稱、不良反應及其發(fā)生日期，閾值為3.85)去除中國藥品不