抗腫瘤藥物達(dá)沙替尼的合成.pdf

1、目的：達(dá)沙替尼是一種口服絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可以對(duì)成人慢性白血病及對(duì)白血病治療失敗或者不耐受的患者有很好的治療效果，同時(shí)還可用于治療對(duì)于伊馬替尼耐藥或不能耐受的成人慢性髓細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴母細(xì)胞白血病。目前并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的耐藥性，對(duì)患者具有很好的療效作用。該藥在國(guó)內(nèi)僅有正大天晴一家藥廠獲批生產(chǎn)。近幾年，達(dá)沙替尼的銷(xiāo)售額大幅增加，可見(jiàn)達(dá)沙替尼具有很好的療效以及廣闊的銷(xiāo)售前景。因此，對(duì)達(dá)沙替尼合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，減少成本，提高

2、收率，使其適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)具有重大意義。
　　方法：首先通過(guò)（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺作為反應(yīng)的起始原料，使酰胺與硫脲發(fā)生環(huán)合反應(yīng)后生成2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺,再與4,6-二氯-2-甲基嘧啶在四氫呋喃中反應(yīng)生成2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺，最后在 N,N-二異丙基乙胺催化下，與1-（2-羥乙基）哌嗪反應(yīng)制得達(dá)沙替尼；

3、通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)對(duì)達(dá)沙替尼的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。
　　結(jié)果：通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的反應(yīng)條件對(duì)達(dá)沙替尼成品進(jìn)行合成，結(jié)果最終摩爾收率為：54.7％，通過(guò)高效液相色譜法驗(yàn)證純度為：99.91%，運(yùn)用現(xiàn)代化分析儀器即紫外光譜（UV）、紅外光譜（IR）、核磁共振譜（NMR）質(zhì)譜（MS）等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，確認(rèn)了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
　　結(jié)論：通過(guò)本實(shí)驗(yàn)所優(yōu)化條件得到的達(dá)沙替尼摩爾收率提高了3.2%，本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)可以降低反應(yīng)成本；并通過(guò)對(duì)其反應(yīng)溶媒、