抗腫瘤藥物鹽酸埃羅替尼合成工藝研究.pdf

1、鹽酸埃羅替尼是羅氏和基因泰克公司聯(lián)合開發(fā)的4-苯氨基喹唑啉類小分子化合物，是一種以蛋白酪氨酸激酶為靶向的抗腫瘤藥物，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌和晚期胰腺癌。自2004年上市以來，由于其優(yōu)良的抗腫瘤活性和巨大的市場(chǎng)占有率，受到人們的廣泛關(guān)注。目前文獻(xiàn)關(guān)于其合成工藝的研究報(bào)道中，存在環(huán)境不友好、副產(chǎn)物多，收率低等問題，因此開發(fā)一種更高收率，更低成本，更適合商業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝有非常大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)價(jià)值。
　　本研究基于現(xiàn)有的合成方法，以3

2、，4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，與2-氯乙基甲基醚反應(yīng)得到3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，經(jīng)選擇性硝化反應(yīng)及硝基還原后得到2-氨基-4，5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯。之后在三乙胺、甲酸胺及甲酰胺條件下關(guān)環(huán)得到喹啉結(jié)構(gòu)，經(jīng)二氯亞砜氯化，最后與間氨基苯乙炔反應(yīng)得到鹽酸埃羅替尼。基于QbD(quality by design)理念，本工作嘗試通過對(duì)各步驟原料配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行篩選及驗(yàn)證，從而得到了收率更