2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、阿立哌唑屬于第三代抗精神分裂癥藥,是一種喹諾酮類衍生物,被稱為5-羥色胺-多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。主要用于治療精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀以及認知功能損害。目前,臨床上常用的阿立哌唑制劑有片劑,口腔崩解片,精神分裂癥患者特殊,需要長期給藥,普通制劑的缺點是患者可能口服溶液,注射劑。這些制劑均為qd給藥,患者可能拒服漏服藥物,影響治療。因此設計阿立哌唑微球制劑,減少給藥次數(shù),提高依從性。
  本課題將阿立哌唑設計為微球劑型,其不僅粒徑分布

2、均勻、質(zhì)量可控性增強,而且減少了給藥次數(shù),符合精神分裂癥患者長期給藥的特點。課題選用 PLGA作為阿立哌唑微球的載體材料。一方面阿立哌唑具有較高的脂溶性,采用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法進行微球的制備, PLGA是最好的材料選擇。另一方面少數(shù)取得FDA批準的載體材料之一的 PLGA為生物合成的可降解材料,生物相容性好,可在體內(nèi)緩慢降解,1~2個月內(nèi)可以完全降解、排出,且也是目前最常使用的微球材料。
  通過處方前研究,阿立哌唑為脂溶性藥

3、物,考察阿立哌唑的油水分配系數(shù),由此確定阿立哌唑微球的制備方法選用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法。此方法不僅充分結合了阿立哌唑藥物本身的特點,而且是脂溶性藥物常選用的方法,其方法、操作簡便,同時成本低。通過對阿立哌唑平衡溶解度的考察,得出了阿立哌唑在不同溶劑中的釋放情況。同時還建立了阿立哌唑的含量、包封率、載藥量、體外釋放度測定的方法,并且測定方法均符合方法學要求。
  對制備阿立哌唑微球的單因素、工藝優(yōu)化以及性質(zhì)表征進行考察。1.在單因

4、素實驗中,分別對處方單因素中的藥脂比、PLGA規(guī)格、PLGA濃度、有機溶劑組成及組成比例、PVA濃度及其用量等進行考察;在制備工藝單因素的考察中對剪切速度、乳化時間、制備環(huán)境的溫度進行考察,以載藥量、包封率、光學顯微鏡下外觀形態(tài)作為評價指標,從而確定主要影響處方的因素。2.在工藝優(yōu)化的研究中,對有主要影響的5個因素進行正交實驗,設計L16(45)正交實驗表,通過實驗得出最優(yōu)工藝處方:PLGA濃度為55 g·L-1,PVA濃度為1.5%,

5、PVA用量為100 mL,剪切速度為10000 r·min-1,二氯甲烷與乙腈組成比為3:1。根據(jù)最佳工藝處方制備了3批次阿立哌唑微球,包封率大,為81.12%,載藥量為20.28%,重現(xiàn)性良好。3.在微球性質(zhì)表征考察中,得到阿立哌唑微球凍干樣品呈白色粉末狀,分散較好;微球的體積平均粒徑為19.38μm,D50為10.92μm,D90為46.90μm;在掃描電鏡下觀察,其微球表面光滑圓整;在0.9%氯化鈉中的pH為6.17±0.11,符

6、合肌肉注射pH規(guī)定;平均水份小于2.0%,符合凍干樣品水份規(guī)定。
  對阿立哌唑微球進行了體外釋藥長期與加速釋放條件的考察。通過長期釋放介質(zhì)的篩選,確定了阿立哌唑微球在釋放1.5%SDS-pH7.4 PBS(含0.02%NaN3)介質(zhì)中(釋放介質(zhì)7),30 d內(nèi)釋放度達到88%,基本無突釋現(xiàn)象,重現(xiàn)性較好,且其體外釋放符合Higuchi模型,并屬于骨架溶蝕與擴散協(xié)同作用機制。通過加速釋放實驗,得出在釋放介質(zhì)7中,當溫度為60℃,轉

7、速為200 rpm時,7.5 d體外累積釋放達到80%,且加速釋放與長期釋放符合二階多項式方程。
  對阿立哌唑微球凍干樣品進行了初步的穩(wěn)定性研究,考察影響因素、加速和長期實驗,并進行了含量測定,微球形態(tài)的考察。在影響因素實驗中,得出本品容易吸潮,高溫對其形態(tài)影響較大,但光照無明顯影響,表明阿立哌唑微球的凍干樣品需要在4℃低溫密閉儲存;阿立哌唑微球凍干樣品置于25℃加速實驗條件下以及置于4℃長期實驗條件下,其穩(wěn)定性均較好。

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