降鈣素長效緩釋組合微球的研究.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是一類以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致骨骼脆性增加、易發(fā)生骨折的全身性疾病。老年人骨質(zhì)疏松發(fā)病率較高，隨著社會老齡化的進(jìn)程，其發(fā)病率呈上升趨勢，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將增加到2.21億。骨質(zhì)疏松癥是造成老年人疼痛、骨骼變形、骨折甚至死亡的主要原因。降鈣素（一個(gè)由32個(gè)氨基酸組成的多肽）是治療骨質(zhì)疏松的首選藥之一。降鈣素的優(yōu)勢是其能夠抑制破骨細(xì)胞活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，同時(shí)降鈣素有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛作

2、用，能夠緩解骨痛。降鈣素的劣勢是其半衰期過短，需要一天一次注射給藥。另外，降鈣素的在相當(dāng)比例的患者中出現(xiàn)惡心、腹痛、手腫，注射部位出現(xiàn)風(fēng)疹。顧忌副反應(yīng)和患者順應(yīng)性，諾華公司開發(fā)了鮭魚降鈣素鼻噴劑（密鈣息?）雖使患者免受注射之苦，但其生物利用度僅為3～5％，仍需每日給藥，而且不能保持長效的血藥濃度，無論從經(jīng)濟(jì)方面或療效方面對患者來說都是不小的考驗(yàn)。
　　眾所周知，蛋白多肽藥物口服無效，需頻繁注射給藥，緩釋劑型如微球可以使蛋白多肽類藥

3、物實(shí)現(xiàn)以自然形態(tài)下長期有效的緩釋，從而方便于更多的患者人群，有著重大的社會需求和市場潛力。本文作者所在實(shí)驗(yàn)室最近的一項(xiàng)艾塞那肽緩釋微球的研究促使作者考慮開發(fā)降鈣素長效緩釋微球劑型。制備降鈣素長效緩釋微球劑型主要面臨兩個(gè)困難：一是降鈣素本身在pH中性環(huán)境下呈疏水性，造成對緩釋高分子材料的吸附，從而難以釋放出來。本課題利用降鈣素的這一性質(zhì)，通過加入大分子酸性物質(zhì)羧酸葡聚糖（DEX-COOH）和緩釋高分子聚乳酸聚羥基乙酸（PLGA）本身降解所

4、造成的局部酸環(huán)境，實(shí)現(xiàn)了在一定時(shí)間范圍內(nèi)降鈣素的急劇釋放，而且急劇釋放期可以通過所用 PLGA的種類和比例來調(diào)節(jié)。第二個(gè)困難是蛋白多肽微球常見的突釋問題，本課題根據(jù)不同處方的微球的急劇釋放時(shí)間不同，考慮將不同處方的微球按一定比例制得組合微球，這種調(diào)節(jié)釋放的方法更加簡便靈活，只需要調(diào)控不同微球的混合比例就可以控制微球的釋放行為。
　　本課題利用改進(jìn)的W/O/W乳化-溶劑揮發(fā)法制備了降鈣素P LG A微球。該方法制得的微球表面光滑，外

5、觀圓整，包封率在90%以上。體外釋放研究中，用高效液相（HPLC）檢測不同處方降鈣素微球的釋放行為，并根據(jù)不同處方微球的釋放速率將其按一定比例進(jìn)行組合，調(diào)節(jié)釋放，篩選出具有接近零級釋放行為的降鈣素組合微球，首日突釋率低于10%，每日釋放均勻，30天的累積釋放率可達(dá)90%。分別在SD大鼠和獼猴體內(nèi)，對優(yōu)選處方的微球進(jìn)行了初步體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究，用酶聯(lián)免疫（ELISA）法檢測降鈣素含量，微球釋放可達(dá)近一個(gè)月，緩釋期間血藥濃度平穩(wěn)，波動(dòng)幅度小。