人類激酶組蛋白質(zhì)藥物靶點(diǎn)的識別與系統(tǒng)圖譜分析.pdf

1、現(xiàn)代藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向是從人類或病原體基因組中發(fā)現(xiàn)新型靶點(diǎn)分子。激酶是已發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個(gè)已成功和在臨床研究中的靶點(diǎn)分子中最為高產(chǎn)的蛋白家族之一。然而，人類激酶組中只有很小的一部分被成功開發(fā)出了新藥。目前，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法已經(jīng)在復(fù)雜疾病的治療上取得了成功應(yīng)用，從人類激酶組中識別更多有效的新型藥靶也成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。大部分已批準(zhǔn)作用于激酶的藥物主要用于癌癥治療，因而迫切需要進(jìn)一步拓展激酶靶點(diǎn)所治療的疾病領(lǐng)域。因此，本研究首先對現(xiàn)有激酶藥靶

2、進(jìn)行一次完整的調(diào)研，然后通過比較已批準(zhǔn)單靶和多靶激酶抑制劑、已批準(zhǔn)和臨床研究中的激酶抑制劑來獲取激酶藥靶的系統(tǒng)圖譜特征。所發(fā)現(xiàn)的特征將對新型激酶藥靶的發(fā)現(xiàn)提供有效的指導(dǎo)，具體內(nèi)容如下：
　　第一，更新了國際知名的“具有治療效用的藥靶數(shù)據(jù)庫（TTD）”。首先，將數(shù)據(jù)庫中的臨床藥物和靶點(diǎn)增加到了9528和723個(gè)，是目前為止提供臨床藥物及靶點(diǎn)信息最為完整的數(shù)據(jù)庫。更新了2071個(gè)批準(zhǔn)藥物、17803個(gè)未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)研究型藥物和對應(yīng)的3

3、97個(gè)成功靶點(diǎn)、2589個(gè)研究型藥靶，進(jìn)一步從完整性和準(zhǔn)確性兩方面提升了TTD的應(yīng)用度。更重要的是，本次更新建立了19671個(gè)藥物、1433個(gè)靶點(diǎn)與2096個(gè)信號通路間的交叉鏈接，對于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供了可靠的第一手研究資料。
　　第二，揭示了人類激酶組中被多靶點(diǎn)藥物作用和被組合藥物作用的激酶間的差異。通過分析兩者的藥物—靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，識別出VEGFR2和c-Kit是多靶點(diǎn)激酶抑制劑最受偏好的靶點(diǎn)，而對組合藥物來說則

4、是EGFR和DNA。通過構(gòu)建兩類藥物作用的激酶靶點(diǎn)間的系統(tǒng)進(jìn)化樹，本研究發(fā)現(xiàn)所有多靶點(diǎn)藥物都同時(shí)靶向激酶家族內(nèi)部的多個(gè)靶點(diǎn)，而組合藥物的靶點(diǎn)則偏向于激酶和非激酶靶點(diǎn)間的組合。本研究還根據(jù)疾病分類構(gòu)建了兩類藥物與靶點(diǎn)相互作用的子網(wǎng)絡(luò)，并對每種疾病識別出了代表性的作用靶點(diǎn)。
　　第三，發(fā)現(xiàn)已成功與尚在臨床研究中的激酶靶點(diǎn)在系統(tǒng)圖譜特征上的差異。本研究表明成功激酶靶點(diǎn)傾向于在其所在蛋白質(zhì)家族之外擁有更少的相似蛋白，涉及更少的生物信號通路