基于通路分析的中國(guó)漢族人群身高全基因組關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、人類(lèi)身高是一個(gè)復(fù)雜的數(shù)量性狀，它由遺傳因素和環(huán)境因素共同決定，遺傳因素起主要作用，其遺傳率在75％以上。身高在人體生長(zhǎng)發(fā)育中是一個(gè)重要的生理指標(biāo)，與很多復(fù)雜疾病相關(guān)(如糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥等)。探索身高的遺傳機(jī)制有助于闡明身高相關(guān)復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)理，為這些疾病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。目前，單變量的全基因組關(guān)聯(lián)研究廣泛用于基因的鑒定，該法利用均勻分布在基因組的分子標(biāo)記定位與鑒定疾病或性狀的候選基因。全基因組關(guān)聯(lián)研究也鑒定一些身高的候選基

2、因，但還有大量的與身高相關(guān)的基因仍未發(fā)現(xiàn)。此外，單變量的全基因組關(guān)聯(lián)研究只能檢測(cè)單個(gè)標(biāo)記與表型間的關(guān)聯(lián)，忽略了基因間的相互作用，它很難檢測(cè)到那些弱效應(yīng)的基因。最近，有研究人員開(kāi)發(fā)了基于通路/基因集合的全基因組關(guān)聯(lián)分析方法，該法能有效的檢測(cè)已知通路/基因集合與表型間的關(guān)聯(lián)，將有利于發(fā)現(xiàn)那些弱效應(yīng)的基因。目前，基于通路分析的全基因組關(guān)聯(lián)研究開(kāi)展得還很少，尤其是在身高遺傳學(xué)領(lǐng)域。為了探究身高的遺傳學(xué)機(jī)制，本研究采用這種方法開(kāi)展身高的基因通路全

3、基因組關(guān)聯(lián)研究。
　　 本研究選用1627個(gè)無(wú)血緣關(guān)系中國(guó)漢族人進(jìn)行初始基于通路分析的全基因組關(guān)聯(lián)研究，然后在2286個(gè)無(wú)血緣關(guān)系白種人重復(fù)驗(yàn)證分析。采用含有909622個(gè)SNPs探針的Affymetrix GeneChip HumanMapping SNP6．0芯片進(jìn)行DNA基因分型。從KEGG，BioCarta，GeneOntology和Ambion GeneAssist Pathway Atlas4個(gè)公共通路數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選了

4、1007條有注釋的通路/基因集合。在中國(guó)漢族人中發(fā)現(xiàn)52條通路/基因集合達(dá)到了顯著水平(P<0．05)，其中只有Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路通過(guò)了多重檢驗(yàn)校正(原始p值=0．001、qFDR=0．023、PFWER=0．024)。在白種人中進(jìn)行了驗(yàn)證分析，但是Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路沒(méi)有重復(fù)(p=0．654)，可能是由于人群種族遺傳差異造成的結(jié)果。在該通路的基因間進(jìn)行了基因—基因交互作用分析更深入地確認(rèn)Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路與身高的關(guān)聯(lián)；結(jié)果發(fā)

5、現(xiàn)286個(gè)相互作用與身高相關(guān)(p<0．01)，基因間都存在相互作用、彼此互相聯(lián)系構(gòu)成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路中部分基因(如：v—src肉瘤病毒癌基因SRC)和凝溶膠蛋白基因(GSN)具有骨代謝調(diào)節(jié)功能，這表明Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路可能在調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中影響身高。
　　 本研究采用基于通路的全基因組關(guān)聯(lián)分析方法對(duì)身高基因的鑒定，并首次發(fā)現(xiàn)Rho細(xì)胞運(yùn)動(dòng)信號(hào)通路在中國(guó)人群中與身高變異有關(guān)。此結(jié)果加深了我們對(duì)身高的認(rèn)