臨床試驗基礎(chǔ)知識

1、Design of Clinical Trial Protocol (CTP),,臨床試驗的種類,新藥試驗新醫(yī)療器械試驗新療法和手術(shù)方法試驗,“四性”4R,代表性 Representativeness重復(fù)性 Replication隨機性 Randomization合理性 Rationality,五原則,對照 Comparative study隨機 Randomization設(shè)盲 Blinding均衡重復(fù),三要素,受

2、試對象：人，動物，樣品影響因素試驗效應(yīng),三要素,受試對象：人，動物，樣品影響因素試驗效應(yīng),受試者的選擇,兩個基本考慮：科學(xué)性：代表性，同質(zhì)性倫理性除非針對藥物，排除兒童和老人，肝腎功能不好，風(fēng)險高排除育齡期婦女，殘疾患者，體質(zhì)過敏入選標(biāo)準(zhǔn) Inclusive criteria：進入試驗必須完全滿足的條件排除標(biāo)準(zhǔn) Exclusive ~：不納入試驗的判斷條件脫落標(biāo)準(zhǔn) withdrawal ~： 中止或退出的條件

3、剔除標(biāo)準(zhǔn) Eliminate ~： 統(tǒng)計分析時不列入的條件,受試者,受試者的選擇,知情同意診斷明確：國際公認，國內(nèi)同行一致認可依從性好使其盡可能受益排除已知試驗對其有害的人群排除患有可能影響試驗結(jié)果的疾病，或疾病所用藥物有可能影響實驗結(jié)果的人群盡可能選擇對干預(yù)措施有反應(yīng)的病例，eg.一些舊病歷反復(fù)發(fā)作，經(jīng)多次治療，對新的干預(yù)措施不一定有效排除可能影響結(jié)果的行為：嗜酒，吸煙過量，過勞,受試者,受試者樣本量 Sample si

4、ze,是指完成試驗后的樣本數(shù)目，而不是進入試驗的數(shù)目。必須考慮脫落情況。滿足藥監(jiān)局要求,化藥,I期 20~30II期 ≥100III期 ≥300IV期 ≥2000避孕新藥有特殊要求,生物制品,I期 20~30II期 100~500III期 200~1000IV期,滿足統(tǒng)計學(xué)要求：“樣本大小估計問題”不能隨意定，要根據(jù)公式or軟件計算：程序可以計算,受試者,影響因素,是指所有可能影響療效或安全性的因素包括：試驗因素，

5、非試驗因素試驗因素將重要的試驗因素簡稱為“試驗因素”非試驗因素重要的非試驗因素，簡稱為“區(qū)組因素”次要的非試驗因素觀察哪些試驗因素：取決于研究目的，人力物力觀察哪些非試驗因素：取決于組間均衡性，試驗結(jié)果適用范圍的大小，結(jié)論的可信度,影響因素,,“找全找準(zhǔn)重要非試驗因素”找全一切可能的非試驗因素淘汰可有可無的，保留最重要的非試驗因素若重要非試驗因素是定性的：如性別等，采用分層區(qū)組隨機化進行控制若重要非試驗因素是

6、定量的：在試驗開始時記錄受試者定量非試驗因素的數(shù)值，將來處理數(shù)據(jù)時用協(xié)方差分析試驗因素要標(biāo)準(zhǔn)化注意因素之間的交互作用,影響因素,影響因素,療效指標(biāo)vs安全性指標(biāo)主要療效指標(biāo)vs次要療效指標(biāo)主要指標(biāo)通常為1個若為n個，要調(diào)整顯著性水平α的取值： α’= α/n安全性指標(biāo)不良事件發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率如試驗時間較長，退出率死亡率高，用生存分析,觀測指標(biāo),五原則,隨機 Randomization均衡對照 Comparat

7、ive study重復(fù)設(shè)盲 Blinding,隨機 Randomization,簡單隨機 Simple ~按照入選先后順序隨機受試者數(shù)目可能不相等區(qū)組隨機 Block ~按照入選順序隨機分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組保證了數(shù)量相同，不能保證受試者條件的均勻性分層區(qū)組隨機 Stratification ~先按照某些重要因素將受試進行分層，在將每層內(nèi)的受試進行隨機分配由不同有關(guān)因素產(chǎn)生的層次上的排列組合形成了不同的“亞組”s

8、ub-group?？梢詼p少特定因素的不均勻產(chǎn)生的偏倚,隨機,均衡,受試者的非試驗因素達到均衡一致采用分層區(qū)組隨機化，只能在“均衡性”上有所貢獻，并不能保證處于“均衡狀態(tài)”的重要非試驗因素對觀測結(jié)果的影響完全相同按性別進行分層，使各組男女比例相同，并不能排除性別與藥物之間的交互作用對結(jié)果的影響要設(shè)計正確的統(tǒng)計方法結(jié)合專業(yè)知識，充分考慮重要非試驗因素的影響,均衡,均衡,患者來醫(yī)院就診，按就診順序分組是不正確的，因為患者在患病嚴(yán)重程

9、度、患病時間等重要非實驗因素方面不一定是均衡的若規(guī)定第一個來就診者分入試驗組，第二個來就診者分入對照組，這樣交叉進行分組，最后也可能兩組患者在某些重要非實驗因素方面相差懸殊，組間缺乏均衡性。,均衡,按不平衡指數(shù)最小的分配原則,根據(jù)專業(yè)知識選取幾個擬加以控制的重要非實驗因素,假定一個是患者的“性別”(分為男、女),另一個是患者的“病情”(分為輕、中、重)。將先來的2例患者在實驗組與對照組各放1例,記下他們的性別和病情,記分的方法是每個因

10、素的每個水平出現(xiàn)1次記1分,計算兩組各因素對應(yīng)水平的得分之差的絕對值,最后求出絕對值之總和,稱此“和”為兩組患者在兩個重要非實驗因素上的不平衡指數(shù)。若再來第3例患者,分別依次將此患者放入試驗組、對照組各1次,每次都根據(jù)他(或她)的性別、病情累加到原有患者的基礎(chǔ)之上,可以得到2個不平衡指數(shù),取不平衡指數(shù)最小的那種分組方法,這樣第3例患者的分組就定下來了,用同樣的方法去分配后入組的該病患者,直到兩組有了事先規(guī)定的樣本量為止。,均衡,設(shè)盲 B

11、linding,開放試驗：危重、罕見疾病，倫理不允許設(shè)盲Single：受試者不知道，研究者知道Double：受試者和研究者的都不知道密封隨機密碼試驗設(shè)計中要說明揭盲(unblinding)方法Triple：CRA，統(tǒng)計人員和所有相關(guān)人員都不知道兩次揭盲：1st 數(shù)據(jù)輸入并lock后第一次揭盲，將數(shù)據(jù)分為AB兩組，但AB代表什么未知; 2nd 統(tǒng)計AB后揭盲。雙盲雙模擬技術(shù)Double-dummy technique：比較

12、兩種劑型或外觀不同的藥物時比較膠囊和片劑：每人都吃一個膠囊和一個片劑（分別為活性和安慰劑）,盲法,破盲,發(fā)生SAE，無法判斷是否與藥物有關(guān)簽字，記錄，通知CRA破盲的受試者不繼續(xù)參加研究，不用于療效評價，但要列入SS進行分析,盲法,對照,安慰劑對照陽性對照空白對照：未治療常規(guī)治療對照自身對照同一藥品不同劑量對照歷史對照：文獻，可信度差,對照,對照,安慰劑效應(yīng)：安慰劑既有治療效應(yīng)，也能引起AE。安慰劑的顏色形狀味道、

13、劑型劑量都影響服用地點，對安慰劑組的關(guān)注程度隨時間延長而降低倫理問題，使用要謹(jǐn)慎陽性對照給藥途徑和劑型相同適應(yīng)癥、作用機制相同或相似仿制藥品采用原廠被仿制藥物做陽性對照，證明優(yōu)效或非劣效,對照,對照試驗設(shè)計,平行分組設(shè)計 Parallel group design隨機分入不同組，給予不同處理缺點：組間不均衡匹配配對：選擇關(guān)鍵因素相似的病人隨機分組。如能采用，會很成功。通常難操作，尋找時間長。交叉對照設(shè)計 Cross

14、over design每個受試對象采用多個處理優(yōu)點：有自身對照，減少受試數(shù)量缺點：周期長，依從性差適用于慢性病的穩(wěn)定期延滯效應(yīng)carry-over effect：需要洗脫期（5個半衰期）越來越不受歡迎，但適用于慢性病的姑息治療以及驗證同一種藥物不同配方的生物等效性,對照,交叉設(shè)計,配對交叉設(shè)計先按某些條件將2n個受試對象分配成n對，然后隨機地決定每對中一個受試者接受試驗處理的順序，另一個接受相反的順序處理成組交叉設(shè)計先

15、將2n個受試對象完全隨機分成2組，然后隨機地決定每組接受試驗處理的順序，另一組接受相反的順序處理,對照,臨床試驗設(shè)計類型,單因素兩水平單因素多水平重復(fù)測量配對設(shè)計交叉設(shè)計拉丁方設(shè)計析因設(shè)計,設(shè)計類型,臨床試驗設(shè)計類型,單因素設(shè)計無法考察交互作用的多因素設(shè)計可考察交互作用的多因素設(shè)計,設(shè)計類型,單因素設(shè)計,單組設(shè)計成組設(shè)計單因素多水平設(shè)計：試驗因素本身具有多水平，且獨立，eg.正常組，輕度組，重度組,設(shè)計類型,多

16、因素設(shè)計,配對設(shè)計自身配對，同源配對，條件相近配對重復(fù)測量設(shè)計同一受試同一指標(biāo)的不同時間點or不同部位樣本，這些不同的測量值之間是不獨立的隨機區(qū)組設(shè)計選擇對觀測結(jié)果有重要影響的非試驗因素做區(qū)組因素拉丁方設(shè)計有一個k水平的試驗因素，又有兩個都具有k水平的區(qū)組因素，且交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義eg.某種藥物的4個劑量（4水平試驗因素）4個醫(yī)院的患者按4種服藥順序（每個醫(yī)院一種順序），兩個區(qū)組因素：給藥次序和醫(yī)院都是4，為4

17、5;4拉丁方,設(shè)計類型,多因素設(shè)計,嵌套設(shè)計or系統(tǒng)分組設(shè)計受試對象本身具有分組再分組的各種分組因素，最終試驗條件是各因素各水平的全面組合，且各因素之間有主次之分；或各因素有主次之分，且按其隸屬關(guān)系可以分組eg.三地區(qū)不同年齡（兒童，成人）性別（男女）某種疾病的患病率。假設(shè)由專業(yè)知識得知：對該病的影響，地區(qū)作用最大，年齡次之，性別最弱,設(shè)計類型,多因素設(shè)計：裂區(qū)設(shè)計,裂區(qū)設(shè)計or分割設(shè)計試驗因素分階段進入試驗過程eg. 48只小

18、鼠按體重分為三個區(qū)組，每區(qū)組內(nèi)16只隨機分為4組，分別接受4種癌細胞注射。一周后，每組接受相同癌細胞注射的4只小鼠再分別接受4種藥物治療,設(shè)計類型,多因素設(shè)計：析因設(shè)計,析因設(shè)計試驗因素格個數(shù)m≥2，且各因素在試驗中同時實施，且處于基本相同的地位，各因素之間存在交互作用（一級交互：2因素之間；二級交互：三因素之間；etc.）eg.甲乙兩種鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用對產(chǎn)婦分娩的鎮(zhèn)痛效果：甲藥兩個劑量，乙藥兩個劑量，共2×2=4種試驗條件

19、如果將受試對象按某重要非試驗因素分為隨機區(qū)組，則是含區(qū)組因素的析因分析eg.上個例子中，如果將產(chǎn)婦按第一胎還是第二胎分為兩個區(qū)組,設(shè)計類型,多因素設(shè)計：正交設(shè)計,正交設(shè)計 Orthogonal experimental design按照一系列規(guī)格化的正交表來安排各試驗因素的組合正交表根據(jù)嚴(yán)格的數(shù)學(xué)推導(dǎo)而編制特點：均衡分散、整齊可比大大減少試驗次數(shù)eg. 化工產(chǎn)品生產(chǎn)中，三種反應(yīng)溫度，三組反應(yīng)時間，三種用量，找出最佳組合。如

20、用析因設(shè)計，需要3×3×3共27種分組，選擇L9(34)正交表試驗次數(shù)為9次，大大減少試驗次數(shù),設(shè)計類型,多因素設(shè)計：均勻設(shè)計,均勻設(shè)計 Uniform design基于數(shù)論理論推導(dǎo)設(shè)計出來的均勻表試驗點在試驗范圍內(nèi)均勻分散若用度量均勻性的函數(shù)來度量，均勻表所決定的試驗方案比正交表有更好的均勻性如不考慮整齊可比，只考慮均勻性，可以用均勻分析大大減少試驗次數(shù),設(shè)計類型,正交設(shè)計vs均勻設(shè)計,正交設(shè)計具有正交性

21、，可以估計出因素的主效應(yīng)，有時也能估出它們的交互效應(yīng)。均勻設(shè)計是非正交設(shè)計，不可能估計出方差分析模型中的主效應(yīng)和交互效應(yīng)，但是可以估出回歸模型中因素的主效應(yīng)和交互效應(yīng)正交設(shè)計的試驗次數(shù)至少是水平數(shù)的平方，試驗次數(shù)隨水平增加有“跳躍性” ，因此只適用于水平數(shù)不多的試驗。均勻設(shè)計試驗次數(shù)隨水平增加有“連續(xù)性”，適合于多因素多水平試驗,設(shè)計類型,臨床試驗的比較類型,差異性檢驗非劣效性檢驗等效性檢驗優(yōu)效性檢驗,比較類型,差異性檢驗

22、,不設(shè)定臨床意義的界值雙側(cè)差異性：：總體平均數(shù)相等H0: μT-μC = 0H1: μT-μC ≠ 0α = 0.05左單側(cè)差異性：試驗組的總體平均數(shù)小于對照組H0: μT-μC ≥ 0H1: μT-μC 0α = 0.05,比較類型,差異性檢驗,雙側(cè)差異性檢驗當(dāng)預(yù)試驗表明試驗藥與對照藥效果相近，兩者療效的差值是正是負尚不能確定，要比較差值與0之間的差別是否有統(tǒng)計學(xué)意義時左單側(cè)當(dāng)預(yù)試驗表明試驗藥總是比對照藥差一些

23、，但差值并非足夠大，要比較差值是否有統(tǒng)計學(xué)意義時右單側(cè)當(dāng)預(yù)試驗表明試驗藥總是比對照藥好一些，但差值并非足夠大，要比較差值是否有統(tǒng)計學(xué)意義時,比較類型,非劣效性檢驗,非劣效性檢驗需要設(shè)定有臨床意義的界值ΔL (負數(shù))H0: μT-μC ≤ ΔL H1: μT-μC > ΔL α = 0.05若預(yù)試驗表明，試驗藥的效果比對照藥差一些，但差量并非足夠大，要比較差值有沒有達到具有臨床實際意義時,比較類型,優(yōu)效性檢驗,優(yōu)效

24、性檢驗需要設(shè)定界值ΔUH0: μT-μC ≤ ΔU H1: μT-μC > ΔU α = 0.05若預(yù)試驗表明，試驗藥的效果比對照藥好，且差量足夠大，要比較差值有沒有達到具有臨床實際意義時,比較類型,等效性檢驗,等效性檢驗需要設(shè)定有臨床意義的等效性界值 (ΔL , ΔU)非劣效&&非優(yōu)效H0: μT-μC ≤ ΔL , H1: μT-μC > ΔL , α = 0.05H0: μT-μC

25、 ≥ ΔU , H1: μT-μC < ΔU , α = 0.05若預(yù)試驗表明，試驗藥的效果不會比對照藥好很多，也不會差很多，且差量并非足夠大，要比較差值有沒有達到具有臨床實際意義時,比較類型,多中心試驗 Multi-center trial,各中心同時開始，同時結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)化要求高，各中心就試驗方案達成一致意見比較困難在我國，新藥的臨床試驗要有三個以上的中心多中心要有一位負責(zé)的PI數(shù)據(jù)集中管理分析，總結(jié)報告集中寫,臨床

26、試驗的過程,篩選期 Filtration period：根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)選擇受試準(zhǔn)備期 Run-in period：使病人癥狀和理化指標(biāo)達到基線 洗脫期：停藥，不給予治療或安慰劑治療根據(jù)不同藥物的半衰期確定洗脫期長度基線期 Baseline period獲得各項重要指標(biāo)的測定值基線指標(biāo)測定后立即開始試驗，否則要重新測定藥物治療期 Treatment period選擇終點(endpoint)：評價安全性的試驗：出現(xiàn)AE

27、or SAE評價療效的試驗：相藥理、化驗或臨床指標(biāo),給藥方案：劑量，間隔，持續(xù)時間,劑量：mg/kg（不使用mg/人）固定劑量：IV期可變劑量：先測定最大耐受劑量(MTD)，選擇該劑量或稍低的劑量，觀測到藥效時逐漸降低劑量，找到最佳劑量。腎功能不全時采用肌酐清除率表示劑量還應(yīng)制定沖擊劑量和維持劑量給藥間隔：要明確寫幾小時一次，不能寫每天幾次,劑量-反應(yīng)關(guān)系 dose-reaction relationship,Parall

28、el group設(shè)計幾個隨機平行的固定劑量組，無個體資料此處劑量指最終劑量或維持劑量：可直接進入該劑量，也可按計劃逐步調(diào)整至該劑量Crossover采用不同劑量進行隨機多次的交叉試驗，可獲得個體的劑量-反應(yīng)曲線僅適用于藥效產(chǎn)生迅速&&停藥后迅速恢復(fù)至基線水平的藥品強制滴定 Forced titration每個受試都接受一組逐漸增加的劑量：劑量順序預(yù)先指定，而非隨機隨意滴定 Optional titrati

29、on按照方案中固定的劑量設(shè)定規(guī)則進行滴定僅適用于藥效產(chǎn)生迅速&&停藥后迅速恢復(fù)至基線水平的藥品必須設(shè)同期安慰劑對照,依從性 Compliance/Obedience,是指受試者或研究者對CTP的遵循程度研究者的依從性嚴(yán)格執(zhí)行CTP，SOPs，GCP的程度提高方法：加強培訓(xùn)QC，QA受試者的依從性：用藥情況，隨訪住院病人，較重病人，老年病人依從性好,受試者的依從性,監(jiān)測受試者依從性：直接監(jiān)測在研究

30、者直接觀察下用藥采用生物學(xué)標(biāo)志，etc.間接監(jiān)測定期詢問用藥計數(shù)受試者的藥品消耗量，etc.提高受試者依從性：向受試者解釋清楚試驗的詳細情況詳細解釋用藥方法及時聯(lián)系藥品包裝，每次服藥后記錄時間，etc.,不良事件 AE,任何無益或非預(yù)期的，無論是否與用藥有關(guān)如果經(jīng)分析與藥品有關(guān)，稱為藥品不良反應(yīng)(Adverse drug reaction, ADR)已上市藥物：正常劑量下的~新藥或藥品的新用法：任何劑量下~相關(guān)

31、性評價：肯定，很可能，可能，不太可能，不可能評價標(biāo)準(zhǔn)Naranjo評分標(biāo)準(zhǔn),預(yù)期不良事件(Expected adverse event, EAE)指在前期的試驗中已報告且通常已在研究者手冊中描述了的AE非預(yù)期不良事件(Unexpected, UAE)沒報告過，或已報告過但發(fā)生的更頻繁更嚴(yán)重AE的處理如需藥物治療，要嚴(yán)格記錄如果需要使用方案中排除的藥品進行治療，則受試者必須退組，并在病例報告表中記錄原因,嚴(yán)重不良事件

32、SAE,包括：導(dǎo)致死亡危及生命：指會很快導(dǎo)致病人死亡，不包括如果SAE繼續(xù)發(fā)展會導(dǎo)致病人死亡需住院治療或延長住院時間嚴(yán)重或持續(xù)的傷殘或功能不全先天缺陷（發(fā)生腫瘤，妊娠，超量用藥）記錄，規(guī)定時間內(nèi)報告嚴(yán)重程度severity是指事件本身發(fā)生的程度，eg.不舒服，非常不舒服和嚴(yán)重性seriousness是兩個概念,CTP,要便于研究者閱讀和掌握標(biāo)題清晰短的段落提供方案提要流程圖如果試驗開始后需要增補或修訂：I

33、nvestigator和sponsor協(xié)商一致后修改向IEC申請將修改記錄在案,病例報告表 Case report form, CRF,越清晰明確越好，填寫容易省時制定詳細的填寫說明流程圖文字表述準(zhǔn)確，可用不同字體突出強調(diào)格式簡潔只列出方案規(guī)定必須填寫的項目盡量采用問答或選擇形式，少用注釋性語言避免不必要或重復(fù)的資料：eg.既填寫年齡，又填寫出生日期標(biāo)清所有計量單位數(shù)據(jù)記錄的精確度必須說明：小數(shù)點后幾位，分?jǐn)?shù)每一