肝硬化(2010)

1、……很早以前,古希臘人用kirrhos一詞表示一種顏色—桔黃色。后來，醫(yī)學(xué)家Laennec最初發(fā)現(xiàn)了一種疾病，其患者的肝臟脂變，黃疸所呈現(xiàn)的黃褐色外觀，誤認為這是該疾病的特征，就借用了kirrhos一詞來命名這種疾病，英國人根據(jù)讀音關(guān)系，翻譯成了cirrhosis ……。另一位醫(yī)學(xué)家Harvey根據(jù)病變肝臟外觀縮小，變形和質(zhì)地變硬的病理特征用拉丁詞sclerosum et induratum （硬化）來描述該病。由于這兩種文字常混用，c

2、irrhosis的含義就逐漸被誤解為“硬化”，沿用至今，就有了cirrhosis of the liver（肝硬化）的提法， ……。,CIRRHOSIS OF LIVER,肝硬化,肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。是一種不可逆的肝臟組織結(jié)構(gòu)改變。,肝硬化的鏡下特征,肝硬化的外觀表現(xiàn),正常肝小葉的鏡下特征,假小葉pseudolobule,,,,,治療：腹水的治療—限鈉、水，利尿劑，…… 腹

3、膜炎的治療—抗生素 肝腎綜合征的治療—限水，糾偏，增容利尿， 改善腎血流,病因：病毒，酒精，血吸蟲， ……,病理：大結(jié)節(jié)，小結(jié)節(jié)，混合結(jié)節(jié)和不完全分隔性,臨床表現(xiàn)：肝功能損害，門靜脈高壓癥 肝功能損害：肝病面容，肝掌，蜘蛛痣，黃疸 門靜脈高壓癥：側(cè)支循環(huán)的建立與開放，腹水，脾大,并發(fā)癥：出血，肝性腦病，感染，肝腎綜合征，癌變，

4、 水、電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂,實驗室改變：B超：肝表面結(jié)節(jié)，腹水，門、脾靜脈增寬，脾厚 胃鏡：食管和/或胃底靜脈曲張，門靜脈高壓胃病 血液：白蛋白降低，膽紅素增高，PT延長，……,診斷：病史，臨床表現(xiàn)與實驗室改變，病理學(xué)改變,鑒別診斷：上消化道出血，腹水，黃疸，肝癌，……,護理：護理診斷，護理措施,病因,一、病毒感染主要指肝炎病毒。而肝炎病毒中主要指乙 ，丙，丁型肝炎病毒的單獨或重疊感染

5、可引起肝硬 化，并且，重疊感染較單獨感染更易引起肝硬化。 但是，甲，戊型肝炎病毒不引起肝硬化。,病因,二、慢性酒精中毒可引起肝硬化，這是西方國家肝硬化 的主要病因，但正在成為我國繼肝炎病毒感染后另 一主要病因。三、血吸蟲感染可引起肝纖維化，以往被劃歸肝硬化一 類，近年來已有所區(qū)分（病理改變和臨床表現(xiàn)的側(cè) 重方面不同）。,血吸蟲性肝纖維化,肝炎后肝硬化,,比較,病因,四、其它可能引起肝硬化

6、的因素，如： 膽汁淤滯（原發(fā)或繼發(fā)） 血液淤滯（心力衰竭） 免疫紊亂 毒物損害（四氯化碳，四環(huán)素，磷，呻等） 營養(yǎng)障礙 代謝障礙（銅、鐵、代謝產(chǎn)物沉積，酶缺乏等）,尼曼-匹克病。鞘髓磷脂酶缺乏，導(dǎo)致神經(jīng)鞘磷脂廣泛地沉積于許多組織中。,泡沫細胞,,,發(fā)病機制,肝臟是肝細胞和其它間質(zhì)及間質(zhì)細胞兩部分所構(gòu)成。肝硬化的發(fā)生是這兩部分病理改變的綜合結(jié)果。一、肝細胞的損害 主要形式是炎性壞死，但近

7、年來已發(fā)現(xiàn)肝細胞凋亡的特征和凋亡基因的表達,,二、細胞外基質(zhì)及間質(zhì)細胞的改變 主要是以肝內(nèi)膠原纖維增多所表現(xiàn)的肝纖維化。目前的認識是貯脂細胞活化 成纖維細胞增多 膠原纖維增多三、門靜脈高壓的形成 門靜脈系的流出受阻，靜水壓增高是基本原因。內(nèi)臟主動充血和高動力循環(huán)的出現(xiàn)既是門靜脈高壓的后果，也是門靜脈高壓持續(xù)存在的原因,發(fā)病機制,,,發(fā)病機制,電鏡下的肝血竇及部分與炎性壞死和纖維化形成有關(guān)的間質(zhì)細胞L 為肝臟相關(guān)性 淋巴

8、細胞K 為Kupffer細 胞S 為肝血竇腔,發(fā)病機制—肝纖維化形成,第一步: 啟動 通過受損害的肝細胞膜，肝細胞以旁分泌方式釋放活性的分裂原(Acting- mitogens)。分裂原就象一種“肝細胞受傷后激素”，作為一種刺激物,啟動貯脂細胞的增殖和激活其它細胞外基質(zhì)細胞（如Kupffer細胞和肝臟相關(guān)性淋巴細胞）。這時，還可能由于肝細胞的損害，使分裂原抑制物喪失，從而加強了貯脂細胞的增殖過程。此

9、被稱為（肝硬化這種慢性炎癥的）炎性前期階段。,第二步：炎癥反應(yīng)期 1、枯否細胞和巨噬細 胞被激活，繼而釋放 轉(zhuǎn)化生長因子?（TGF ?)和轉(zhuǎn)化生長因子?

10、 （TGF ? ）等細胞 因子。 2、崩解的血小板釋 放TGF ?和上皮生長 因子(EGF)樣因子以

11、 及血小板誘導(dǎo)生長因 子(PDGF)等細胞因子 到肝細胞壞死部位。3、各種細胞因子在原位刺激貯脂細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞,這方面尤以TGF ?作用最為強烈。此為炎性階段的主要變化過程.,發(fā)病機制—肝纖維化形成,第三步：纖維化形成1、在炎癥后期，成肌纖維細胞產(chǎn)生膠原、蛋白多

12、糖、透明質(zhì)酸、纖維連接素、板層素等細胞外基質(zhì)(直接纖維化形成作用)。2、成肌纖維細胞通過其自分泌機制,分泌出TGF ?,TGF ? 和纖維母細胞生長因子(FGF)等，作用于自身、肝細胞和貯脂細胞。形成三種細胞間的正反饋作用袢。使肝纖維化的過程持續(xù)。,發(fā)病機制—肝纖維化形成,正常門靜脈壓為0.98～1.96kPa（100～200mmH2O）。門靜脈壓為門靜脈血液對門靜脈血管壁的側(cè)壓力(P)。按照Laplace法則，該壓力

13、取決于門靜脈血流量(Q)及血流阻力(R)，三者之間的關(guān)系為 P＝Q×R,發(fā)病機制—門靜脈高壓形成,上腔靜脈,胸廓內(nèi)靜脈,胸腹壁靜脈,門靜脈,附臍靜脈,腹壁淺靜脈,腹壁下靜脈,髂內(nèi)靜脈,直腸中靜脈,直腸靜脈叢,直腸下靜脈,腸系膜下靜脈,直腸上靜脈,脾靜脈,胃右靜脈,胃冠狀靜脈,胃短靜脈,食管靜脈叢,腸系膜上靜脈,奇靜脈,第一、阻力（R

14、）增加肝硬化形成后，門靜脈流出受阻，門靜脈壓力增高，當>1.96kPa(200mmH2O)，可導(dǎo)致側(cè)枝循環(huán)的建立與重新開放的途徑,發(fā)病機制—門靜脈高壓形成,,,,第一、阻力（R）增加血流阻力增加的一種新認識： Groszmann等發(fā)現(xiàn)在假小葉終末靜脈纖維間隔中的成纖維細胞有收縮作用，這種細胞也存在于肝竇及門、肝小靜脈中，它們與腎上腺素神經(jīng)末梢有緊密連接，一旦神經(jīng)、體液因素改變，這種成纖維細胞就會收縮或松弛，從而改變肝

15、循環(huán)阻力。,發(fā)病機制—門靜脈高壓形成,第二、門靜脈系血流量（Q）增加 由于肝功能損害導(dǎo)致循環(huán)中血管擴張物質(zhì)水平上升，致使內(nèi)臟血管擴張、充血，最終引起門靜脈血流增加。己知可能參與這種擴血管作用的血管擴張劑有胰高糖素、一氧化氮、神經(jīng)肽、前列腺素、腺苷、膽酸及胃腸道激素等。,發(fā)病機制—門靜脈高壓形成,第二、門靜脈系血流量（Q）增加1、胰高糖素能降低血管對去甲腎上腺素的敏感性和具有直接松弛血管平滑肌的作用，使內(nèi)臟血管擴張。2、一

16、氧化氮能激活鳥苷酸環(huán)化酶的形式而有直接的松弛血管平滑肌的作用，并可抑制血管收縮劑的縮血管作用而間接地擴張血管。,發(fā)病機制—門靜脈高壓形成,第一、門靜脈系壓力增加與低蛋白血癥 根據(jù)Starling平衡理論，在門靜脈系的毛細血管和組織間隙之間，液體的交換取決于局部靜水壓與滲透壓之差。在動脈端，靜水壓大于滲透壓，組織液流向組織間隙。在靜脈端，靜水壓小于滲透壓，組織液流向血管內(nèi)。,發(fā)病機制—腹水形成,肝硬化后，肝細胞壞死和纖維化形成，肝

17、臟正常結(jié)構(gòu)特點被破壞使門靜脈系血流阻力增加，根據(jù)Laplace法則，阻力增加使靜水壓升高。并且，肝功能損害使白蛋白濃度減少，膠體滲透壓下降。此共同的作用使組織液不能回流到血管內(nèi)，經(jīng)臟層腹膜溢入腹腔，形成腹水。,發(fā)病機制—腹水形成,第二、肝淋巴液生成增多 發(fā)生在肝血竇后部位的壓迫使血漿經(jīng)竇旁間隙進入肝淋巴管增加，在超過胸導(dǎo)管的引流能力的情況下，經(jīng)肝包膜和肝門淋巴管溢入腹腔。第三、內(nèi)分泌因素的影響 繼發(fā)性醛固酮，ADH增

18、多以及前列腺素，心房肽等降低均是使腹水加重和維持的重要因素。,發(fā)病機制—腹水形成,病理學(xué)要點,一、結(jié)節(jié)的大小反映了肝臟損害的范圍和嚴重程度二、血吸蟲病引起的肝纖維化肝細胞壞死較輕，而纖維化明顯，且多從匯管區(qū)纖維化開始，伸入肝小葉內(nèi)并將其分割，將多個肝小葉包裹其中，形成多小葉性結(jié)節(jié)改變?nèi)⒁话阏f來，再生結(jié)節(jié)的情況與肝功能損害的嚴重程度相關(guān)，而纖維化程度則與門靜脈高壓的嚴重程度相關(guān)四、門靜脈高壓性胃病（portal hypertens

19、ive gastropathy ，PHG）被認為是肝硬化胃黏膜病變的特征，可引起出血等癥,病理學(xué)要點,門靜脈高壓性胃病表現(xiàn)，黏膜呈“mosaic”樣改變,,胃冠狀靜脈,,門靜脈主干,,肝中靜脈,,脾靜脈,肝硬化門靜脈系各段血管擴張的表現(xiàn),病理學(xué)要點,大結(jié)節(jié)性肝硬化,小結(jié)節(jié)性肝硬化,再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化,,,,第一部分—肝功能損害表現(xiàn)全身表現(xiàn)營養(yǎng)不良精神不振皮膚黝黑 黃疸等,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),消化系癥狀

20、食欲不振、惡心不適、腹脹（腹水及胃腸積氣）、腹瀉（對脂肪和蛋白質(zhì)耐受差）血液系表現(xiàn) 出血傾向和貧血代謝內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn) 肝掌 、蜘蛛痣 、毛細血管擴張、男性乳房發(fā)育、女性閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕，水鈉潴留,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),蜘蛛痣,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),肝掌,男性乳房發(fā)育,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),第二部分—門靜脈高壓表現(xiàn)側(cè)枝循環(huán)建立與重新開放的表現(xiàn)食管、胃底靜脈曲張 (Esophageal and

21、gastric varices)腹壁、臍周靜脈曲張 (Varicomphalus)痔靜脈擴張 (Hemorrhoids),胃底靜脈曲張,食管靜脈曲張,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),肝硬化患者因腹水所表現(xiàn)的腹部高度膨隆,第二部分—門靜脈高壓表現(xiàn),腹水（是漏出液?。┖推⒛[大,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),第三部分—肝臟的結(jié)構(gòu)變化,多數(shù)類型的晚期肝硬化肝臟常較正常有不同程度的縮小，肝臟觸診時肝臟

22、常不能觸及，形成“肝小脾大”的基本腹部觸診結(jié)果，但下述等情況或肝硬化類型可有肝臟增大。,肝功能失代償期臨床表現(xiàn),并發(fā)癥及其表現(xiàn)特征,并發(fā)癥 表現(xiàn)特征,上消化道出血 嘔血、黑糞、貧血、休克,肝性腦病 意識障礙，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)等,感染 發(fā)熱，腹痛，腹膜刺激征等,肝腎綜合征 少尿，氮質(zhì)血癥，低鈉血癥,原發(fā)性肝癌

23、 肝臟增大，發(fā)熱，黃疸等,電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 低鈉血癥，低鉀低氯血癥等,肝肺綜合征 通氣/血流失調(diào)致低氧血癥,實驗室和其它檢查改變要點,一、血常規(guī)檢查：全血細胞成分減少均有可能二、肝功能檢查：白蛋白降低，球蛋白增高，膽紅素增高，凝血酶原時間延長三、反映肝纖維化的指標：血清Ⅲ型前膠原肽（P Ⅲ P），層粘連蛋白P1片段（Lam-P1），血清透明質(zhì)酸增高四、相關(guān)肝炎病毒標記物：陽性五、腹水檢查：漏出液

24、六、X線檢查：食道靜脈曲張部位呈蟲蝕樣或蚯蚓狀充盈缺損、縱行黏膜皺襞增寬；胃底靜脈曲張部位呈菊花樣充盈缺損,實驗室和其它檢查改變要點,七、B超檢查：肝臟表面凹凸不平，縮小，門靜脈及脾靜脈增寬（分別＞13mm和8mm）；脾厚度＞40mm；腹水八、內(nèi)鏡檢查：,腹腔鏡下見硬化肝臟表面結(jié)節(jié),胃鏡下見食管，胃底靜脈曲張,一、5條診斷依據(jù)中，具備1，2條可達到臨床診斷標準，加3條可達病理診斷標準。 1、有病毒性肝炎、長期飲酒等有關(guān)病史；

25、 2、有肝功能減退和門靜脈高壓癥的臨床表現(xiàn)； 3、肝臟質(zhì)地堅硬有結(jié)節(jié)感； 4、肝功能試驗常有陽性發(fā)現(xiàn)； 5、肝活檢見假小葉形成。,診斷與鑒別診斷要點,,二、主要鑒別疾病要點：,非肝硬化之肝大的疾病鑒別要點,慢性肝炎 肝功能損害表現(xiàn)而缺乏門靜脈高壓表現(xiàn)原發(fā)性肝癌 AFP持續(xù)增高，肝內(nèi)占位性病變寄生蟲感染 病原學(xué)依據(jù)慢性溶血性貧血 肝功能（不包括膽紅素）正常，H

26、b降低等,,,,,,診斷與鑒別診斷要點,與腹水和腹部脹大有關(guān)疾病鑒別要點,結(jié)核性腹膜炎 結(jié)核中毒癥狀，結(jié)核免疫學(xué)改變和滲出液縮窄性心包炎 呼吸困難，頸靜脈怒張，下肢浮腫等慢性腎炎 蛋白尿，高血壓，下肢浮腫等腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤 滲出液或血性腹水，病理細胞學(xué)依據(jù),,,,,,上消化道出血的鑒別要點,消化性潰瘍 嘔吐物多為棕褐色，多無休克，胃鏡改變糜爛出血性胃炎 同上胃癌

27、 同上賁門撕裂綜合征 嘔吐物多為紅色，多于劇烈嘔吐后發(fā)生,,,,,,治療問題,一、失代償期肝硬化患者應(yīng)強調(diào)休息及營養(yǎng)二、無肝性腦病等并發(fā)癥的情況下，應(yīng)注意加強營養(yǎng)（靜脈方式或飲食）。但有肝性腦病先兆時，應(yīng)限制蛋白質(zhì)飲食，防止血氨進一步升高三、基本疾病的治療可同時進行，如： 肝炎的抗病毒治療； 血吸蟲的驅(qū)蟲治療四、肝纖維化的治療問題：目前尚無療效確切的藥物,治療問題,中醫(yī)中藥治療肝纖維化是我國

28、當前研究的熱門，但多缺乏可重復(fù)性。 王寶恩等最近報道以丹參、黃芪為主組成的861合劑，在細胞培養(yǎng)、動物實驗及臨床上均取得明確的抗纖維化作用，值得進一步研究。 近年來已有人進行肝纖維化基因治療的動物實驗研究，其前景值得注意。,治療問題,五、腹水的治療 1、限制鈉攝入：鈉日攝入量可控制在500mg（相當于氯化鈉1.5g）以內(nèi) 2、限水：鈉潴留是水潴留的基礎(chǔ)，如能嚴格限鈉，不必嚴格限水。但實際工作中認為，限水仍是必要的。一般日入水

29、量應(yīng)控制在1000 ml/d左右，伴嚴重低鈉血癥時，必需嚴格限水（500ml/d） 3、利尿劑的使用是最基本的方法，基本藥物組合是螺內(nèi)酯和呋塞米，基本配比是100mg：40mg，最大治療劑量是400mg：160mg,治療問題,4、頑固性腹水的治療 定義： ①經(jīng)嚴格限鈉水及大劑量利尿劑治療6周（3個月）以上仍無效，尿鈉低于10mmoL/24h，尿Na+/K+＜0.5（正常＞2），肌酐清除率下降到20～50ml/min。

30、 ②腹水不能被轉(zhuǎn)運或?qū)ψ畲髣┝康睦騽┲委煟ㄟ秽缑?60mg/d + 螺旋內(nèi)酯400mg/d），療效不滿意而出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)；或者出現(xiàn)利尿劑引起的并發(fā)癥，阻礙了有效利尿劑量的應(yīng)用。,治療問題,4、頑固性腹水的治療 方法：（1）放腹水+輸注白蛋白（2）腹水濃縮回輸（3）腹腔—頸靜脈引流（Le Veen引流）,,,,連至頸內(nèi)靜脈,連至腹腔,單向活瓣,,允許腹水流動方向,（4）TIPS（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)

31、 門體分流術(shù)）,治療問題,六、自發(fā)性腹膜炎的治療無特殊，只要注意幾個方面 1、感染細菌多為革蘭氏陰性菌，宜選用三代頭孢菌素，喹諾酮類等藥物，2~3種聯(lián)用 2、由于腹腔容積大，要達到有效治療濃度，需注意給予足夠劑量，用藥時間不少于2周 3、感染發(fā)生早期，細菌絕對數(shù)量處于低水平，及早進行治療可使感染容易控制,治療問題,七、肝腎綜合征的治療缺乏有效方法，應(yīng)注意預(yù)防為主，著重考慮的問題是： 1、祛除各種誘發(fā)因素（如出血，感染，電解

32、質(zhì)和酸堿失衡） 2、通過各種方法提高有效循環(huán)血量，使腎血流量增加?？赏瑫r使用可能擴張腎血管，增加腎小球濾過率的藥物（如多巴胺，前列腺素I2）八、肝移植手術(shù),從目前的醫(yī)學(xué)水平認識，肝硬化仍是一個不可逆的疾病過程。但積極的治療有可能改善肝臟的功能狀況，使疾病過程趨于靜止。 肝硬化的預(yù)后與原發(fā)病的可治療性，肝臟損害的程度等多種因素有關(guān)。就肝臟損害的程度而言，可通過肝功能分級方法來判斷肝硬化的預(yù)后。主要分級標準有：

33、 Child 分級（1964年） Child-Pugh 分級（1973年） 國內(nèi)外科學(xué)會分級(1983.武漢),肝硬化的預(yù)后,Child - Turcotte 分級-------------------------------------------------------- 肝功能 A級 B級 C級

34、 (輕度損害) (中度損害) (重度損害) --------------------------------------------------------血清膽紅素 (μmol/L) 51.3 血清白蛋白 (g/L) > 35 28 - 35 < 28 腹水 無 少量 多量

35、 易控制 不易控制神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 無 輕度 重度營養(yǎng)狀態(tài) 優(yōu) 良 差--------------------------------------------------------,主要護理診斷,1、營養(yǎng)失調(diào) 低于機體需要量：與肝功能減退、門靜脈高壓引起食

36、欲減退、消化和吸收障礙有關(guān)。2、體液過多：與肝功能減退、門靜脈高壓引起的鈉水潴留有關(guān)。3、潛在并發(fā)癥：上消化道出血，肝性腦病。4、焦慮：與疾病預(yù)后差、經(jīng)濟負擔重有關(guān)。5、有感染的危險：與機體抵抗力低下有關(guān)。,營養(yǎng)失調(diào)的護理,1、飲食治療的護理：原則是高熱量、高蛋白質(zhì)、高維生素、易消化飲食，根據(jù)病情變化及時調(diào)整。（1）蛋白質(zhì)：豆制品、雞蛋、魚、雞肉、瘦豬肉、牛奶為主。血氨升高時應(yīng)限制或禁食蛋白質(zhì)。（2）維生素：富含維生素C的新

37、鮮蔬菜和水果。（3）限制水鈉：腹水者低鹽或無鹽飲食，進水量1000ml/日。（4）避免損傷曲張靜脈。2、營養(yǎng)支持 3、營養(yǎng)狀況監(jiān)測,體液過多的護理,1、休息和體位：盡量取平臥位，以增加肝、腎血流量。大量腹水者取半臥位。陰囊水腫者用托帶托起陰囊，以利水腫消退。2、大量腹水時，避免使腹內(nèi)壓突然劇增的因素。3、做好皮膚護理，防止感染及壓瘡的產(chǎn)生。4、控制鈉、水的攝入。5、觀察腹水和下肢水腫的消長，準確記錄出入量，測量腹圍