亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學(xué)評(píng)估

1、亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的藥代和藥效學(xué)評(píng)估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,過(guò)去，已有很多研究評(píng)估了亞胺培南在需行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特

2、點(diǎn),亞胺培南,由于亞胺培南抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，常用于治療重癥感染患者,,既往亞胺培南在腎透析重癥患者體內(nèi)的給藥方案,,隨著社會(huì)的發(fā)展， CRRT技術(shù)不斷進(jìn)步；與過(guò)去相比，新的過(guò)濾器流量更高，面積更大,,？,是否仍適合,本研究旨在評(píng)估亞胺培南在當(dāng)前行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而指導(dǎo)臨床用藥,與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南 的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有何改變？以上藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變是否影響臨床療效？,Q1,Q2,研究設(shè)計(jì)與方法,研

3、究設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性開(kāi)放性研究研究方法入選患者：年齡>18歲，腎功能不全接受連續(xù)腎替代治療(CRRT)，且處方亞胺培南的患者亞胺培南給藥劑量：亞胺培南 0.5g q8h/q12h(1.0-1.5g/天) 給藥30min，可根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整樣本采集：為測(cè)定亞胺培南的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，樣本采集在首次CRRT和藥物治療后24h進(jìn)行。根據(jù)給藥間隔，分別于給藥前、給藥后1, 2, 4, 和 8 h或12h采集血藥標(biāo)本藥代動(dòng)力學(xué)分析：

4、采用高效液相色譜法分析亞胺培南的時(shí)間-濃度曲線和各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并測(cè)定T>MIC時(shí)間,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,研 究 結(jié) 果,患者人口分布特征,APACHE ：急性生理和慢性健康評(píng)估,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;

5、49(6):2421–2428,患者臨床特征,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,導(dǎo)致患者腎功能衰竭的病因和CRRT治療,MODS：多器官功能衰竭；ATN：急性腎小管壞死； CVVH：連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)； CVVHDF：連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò),Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AN

6、D CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,肝腎綜合征、膿毒癥、MODS、ATN、自發(fā)性血小板減少性紫癜等,,,患者,終末期肝病、膿毒癥、壞死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反應(yīng)、自發(fā)性血小板減少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)伴并發(fā)癥等,,各種原因?qū)е轮匕Y患者腎功能衰竭,,由于患者腎功能衰竭，接受CRRT治療，治療方式為連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)和連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CV

7、VHDF)接受CRRT治療的重癥患者易發(fā)感染，感染類型主要為肺炎及腹腔感染,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,血液透析系統(tǒng)的構(gòu)成,血液透析，即將血液與透析液在透析器內(nèi)用半透膜隔開(kāi)，通過(guò)物質(zhì)交換清除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)清除過(guò)剩的液體血液透析設(shè)備包括血液透析機(jī)、水處理及透析器,黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人

8、民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,血液透析的基本原理,血液透析的基本原理為透過(guò)彌散、對(duì)流及吸附清除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒素；通過(guò)超濾和滲透清除體內(nèi)潴留的水分,黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,連續(xù)性血液血液凈化方式及治療原理,2000年，CRRT技術(shù)被正式命名為連續(xù)性血液凈化(CBP)，是所有連續(xù)、緩慢清除機(jī)體過(guò)多水分和溶質(zhì)，對(duì)臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術(shù)的總稱

9、CBP的溶質(zhì)清除主要方式有3種：彌散、對(duì)流和吸附。不同的治療模式，清除機(jī)制不同，血液透析以彌散清除為主，血液濾過(guò)以對(duì)流及部分吸附清除為主CBP的模式包括連續(xù)性動(dòng)脈靜脈濾過(guò)(CAVH)、連續(xù)性靜脈靜脈濾過(guò)(CVVH)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)(CAVHDF)、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)等。其中CVVH和CVVHDF較為常用,黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).

10、人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,采用連續(xù)性血液血液凈化治療的指征,復(fù)雜性急性腎功能衰竭開(kāi)始CBP治療的指征包括:血清肌酐≥530.4μmol/L血尿素氮≥30mmol/L急性腎功能衰竭合并下列情況之一可以更早開(kāi)始治療尿量減少導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)多的表現(xiàn)，如出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫等電解質(zhì)、酸堿紊亂，如高鉀血癥，嚴(yán)重酸中毒合并腦水腫或顱內(nèi)高壓合并急性呼吸窘迫綜合征血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定合并全身性炎癥反應(yīng)綜合征或膿毒

11、癥,黎磊石等.中國(guó)腎臟病學(xué).人民軍醫(yī)出版社.2008年第1版：1346-1585,亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-1,Cmax:峰值血藥濃度；Cmin:谷值血藥濃度；AUC:濃度-時(shí)間曲線下面積；T1/2:半衰期；V:分布容積,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在不同患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-2,CLs:總清

12、除率； CLNR:非腎臟清除率；CLCVVH/CVVHDF :透過(guò)過(guò)濾膜的藥物清除率； %CLs : 即CLCVVH/CVVHDF / CLs； S:過(guò)濾系數(shù)，即藥物通過(guò)過(guò)濾膜的穿透力；Sa:飽和系數(shù)，即藥物通過(guò)過(guò)濾膜分布到透析液的能力,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在腎透析患者體內(nèi)的時(shí)間-濃度曲線,接受CVV

13、H和CVVHDF的患者，亞胺培南的時(shí)間-濃度曲線存在差異；表明，透析方式的不同可能影響藥物在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在不同透析治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù),數(shù)據(jù)顯示亞胺培南在接受CVVH或CVVHDF患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)存在差異，雖然種差異對(duì)于大多數(shù)參數(shù)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異研究者認(rèn)為兩組患

14、者的差異未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能與樣本數(shù)少以及患者個(gè)體差異較大相關(guān),Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,本研究的目的在于評(píng)估亞胺培南在采用當(dāng)前CRRT技術(shù)治療的重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，從而確定既往用藥方案是否仍適合,Q1: 與既往數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有何改變？,Fish DN et al. ANTIMI

15、CROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,CRRT增加了亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率,S/Sa,,數(shù)據(jù)提示，亞胺培南通過(guò)CRRT過(guò)濾膜的清除率高,%CLs,,數(shù)據(jù)提示，通過(guò)過(guò)濾膜清除的亞胺培南占25-32%，因此CRRT可增加亞胺培南在患者體內(nèi)的清除率,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(

16、6):2421–2428,采用新的CRRT技術(shù)亞胺培南通過(guò)過(guò)濾膜清除的比例更高,%CLs,,,與既往(1997年)接受CRRT治療患者體內(nèi)的藥代參數(shù)數(shù)據(jù)相比，亞胺培南通過(guò)新的過(guò)濾膜清除的比例上升25-60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,采用新的CRRT技術(shù)亞胺培南在患者體內(nèi)的半衰期更短,T1/2(h),與既往(19

17、84-1986年)重度腎功能不全(肌酐清除率<10ml/min)患者體內(nèi)報(bào)道的數(shù)據(jù)相比，亞胺培南的半衰期縮短1.1-2.2h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,數(shù)據(jù)顯示，新的CRRT技術(shù)能進(jìn)一步增加亞胺培南通過(guò)過(guò)濾膜清除的比例，從而加快藥物在患者體內(nèi)的代謝，縮短藥物半衰期,Q2: 以上藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變是否影響臨

18、床療效？,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC≤1μg/ml),T>MIC時(shí)間,T>MIC時(shí)間是評(píng)估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)，為獲得可靠的臨床療效，亞胺培南的T>MIC時(shí)間至少應(yīng)達(dá)到40-50%研究顯示， 當(dāng)致病菌的MIC≤1

19、μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間>60%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=2μg/ml),T>MIC時(shí)間,當(dāng)致病菌的MIC=2μ

20、g/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間>45%，因此既往給藥方案(1.0-1.5g/天)仍然可行,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=4μg/ml),T>MIC時(shí)間,當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅

21、綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌)時(shí)，亞胺培南對(duì)菌株的MIC可能≥4μg/ml當(dāng)MIC=4μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間多<40%，因此需調(diào)整既往給藥方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南在行CRRT治療重癥患者體內(nèi)的藥效學(xué)評(píng)估：T>MIC時(shí)間(MIC=8μ

22、g/ml),T>MIC時(shí)間,當(dāng)MIC=8μg/ml時(shí)，亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間<30%，因此需調(diào)整既往給藥方案,N=4,N=3,N=2,N=3,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,由于藥代動(dòng)力學(xué)的改變，影響了亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間研究顯示，對(duì)于敏感菌株感染(MIC ≤2μg/m

23、l)，既往給藥方案(0.5g q12h或q8h)仍然可行但是，當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌)時(shí)，亞胺培南對(duì)菌株的MIC可能≥4μg/ml，此時(shí)，既往給藥方案已不能獲得很好的臨床療效,如何解決？,多次給藥，縮短給藥間隔：亞胺培南 0.5g q6h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南 0.5g q6h給

24、藥可延長(zhǎng)T>MIC時(shí)間(MIC=4μg/ml),T>MIC時(shí)間,當(dāng)MIC=4μg/ml時(shí)，亞胺培南 0.5g q6h給藥的T>MIC時(shí)間>60%,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,亞胺培南 0.5g q6h給藥可延長(zhǎng)T>MIC時(shí)間(MIC=8μg/ml),T>MIC時(shí)間,當(dāng)MIC=8μg/

25、ml時(shí)，亞胺培南 0.5g q6h給藥的T>MIC時(shí)間在40%左右,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,,對(duì)于耐藥菌株感染(MIC=4或8μg/ml)，推薦調(diào)整亞胺培南既往給藥方案，改為0.5g q6h，即2.0g/天此外，由于亞胺培南常作為經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，且耐藥菌在院內(nèi)感染患者體內(nèi)的檢出率高。因此，對(duì)于行CRRT治療

26、的重癥患者，在絕大數(shù)情況下推薦以上給藥方案,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2428,小結(jié),隨著社會(huì)的發(fā)展， CRRT技術(shù)不斷進(jìn)步；與過(guò)去相比，新的過(guò)濾器流量更高，面積更大新的CRRT技術(shù)增加亞胺培南通過(guò)過(guò)濾膜清除的比例，從而加快藥物在患者體內(nèi)的代謝，縮短藥物半衰期藥代動(dòng)力學(xué)的改變，影響了亞胺培南在患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間

27、對(duì)于敏感菌株感染(MIC ≤2μg/ml)，既往給藥方案(0.5g q12h或q8h)仍然可行；當(dāng)致病菌為耐藥菌株(如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌)時(shí)，需調(diào)整給藥方案對(duì)于耐藥菌株感染(MIC=4或8μg/ml)或經(jīng)驗(yàn)性治療接受CRRT的重癥感染患者，推薦調(diào)整亞胺培南既往給藥方案，改為0.5g q6h,Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):2421–2