亞胺培南在重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本論文包括三部分研究工作：第一部分對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道亞胺培南血藥濃度測定方法進(jìn)行改進(jìn)，并重點(diǎn)考察了血漿中亞胺培南在不同放置條件下的穩(wěn)定性；第二部分對(duì)亞胺培南痰中濃度測定方法進(jìn)行了探索；第三部分是依據(jù)第一部分改進(jìn)后的亞胺培南血藥濃度測定方法測定了受試者血樣中亞胺培南的濃度，進(jìn)行了亞胺培南在重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　第一部分亞胺培南血藥濃度測定方法改進(jìn)
　　目的：
　　本實(shí)驗(yàn)旨在對(duì)高效液相色譜法測定亞胺培南血藥濃度的方法

2、進(jìn)行改進(jìn)，考察亞胺培南在不同放置條件下的血漿穩(wěn)定性，為臨床亞胺培南濃度監(jiān)測提供方法學(xué)支撐。
　　方法：
　　采用超濾法對(duì)血漿中的亞胺培南和內(nèi)標(biāo)（5-羥基吲哚-3-乙酸）進(jìn)行提取，以Venusil XBP C18(5μm，4.6*250 mm)為色譜柱,10mmol·L-1磷酸二氫鉀（pH7.2）-甲醇（含四丁基溴化銨0.3mmol·L-1）（96:4，v:v）為流動(dòng)相，流速為1 mL·min-1；進(jìn)樣量為10μL，柱溫為30

3、℃，穩(wěn)定劑為0.5 mol·L-13-嗎啉丙磺酸緩沖液（pH6.8）-乙二醇-水，體積比2:1:1。
　　結(jié)果：
　　本方法血漿中雜質(zhì)不干擾樣品測定，在（0.1～100）μg?mL-1范圍內(nèi)亞胺培南與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值與濃度線性關(guān)系良好，血漿中亞胺培南定量下限為0.1μg?mL-1。日內(nèi)精密度在2.0％～2.6%之間，日間精密度在1.0%～3.8%之間，準(zhǔn)確度在93.4%～105.4%之間；亞胺培南低、中、高3個(gè)濃度的提取回收

4、率分別為（89.6±1.7）%、（93.9±2.2）%、（91.4±0.4）%，內(nèi)標(biāo)的提取回收率在91.1%～96.7%。不加穩(wěn)定劑時(shí),血漿樣品在室溫放置2小時(shí)、4℃放置6小時(shí)和-30℃條件下放置8小時(shí)均穩(wěn)定；加入穩(wěn)定劑后，血漿樣品在室溫放置6小時(shí)，4℃放置12小時(shí)，-30℃條件下放置48小時(shí)均穩(wěn)定。
　　結(jié)論：
　　本實(shí)驗(yàn)建立的高效液相色譜法測定亞胺培南濃度方法簡便、快捷，檢測靈敏度高，精密度和準(zhǔn)確度良好，亞胺培南及內(nèi)標(biāo)保

5、留時(shí)間適當(dāng)；亞胺培南的血漿穩(wěn)定性較差，加入穩(wěn)定劑可增加其血漿穩(wěn)定性。本方法適用于亞胺培南人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　第二部分亞胺培南痰中濃度測定方法的建立
　　目的：
　　探索并建立高效液相色譜法測定痰中亞胺培南濃度的方法學(xué)，為亞胺培南肺部藥代動(dòng)力學(xué)研究提供方法學(xué)支撐。
　　方法：
　　以甲醇及磷酸鹽對(duì)痰液進(jìn)行前處理，采用Venusil MP C18(5μm，4.6*250 mm)色譜柱，以10mmol·L-

6、1磷酸二氫鉀-甲醇（含四丁基溴化銨0.3 mmol·L-1）（96:4， v:v）為流動(dòng)相( pH7.2)，柱溫為30℃，檢測波長為300nm。穩(wěn)定劑為0.5 mol·L-13-嗎啉丙磺酸緩沖液（pH6.8）-乙二醇-水，體積比2:1:1。
　　結(jié)果：
　　在本研究建立的高效液相色譜條件下,雜質(zhì)對(duì)亞胺培南色譜峰形無干擾,痰溶液中亞胺培南濃度與亞胺培南峰面積在（0.25～50）μg·mL-1濃度范圍呈線性關(guān)系，痰溶液定量下限為

7、0.25μg·ml-1。低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的日內(nèi)精密度分別為3.29%、4.94%、1.35%，日間精密度分別為2.57%、6.15%、6.98%，提取回收率分別為（86.77±0.88）%，（98.31±0.47）%，（95.51±1.54）%。
　　結(jié)論：
　　本實(shí)驗(yàn)建立的 HPLC法測定痰中亞胺培南濃度方法精密度和準(zhǔn)確度良好，亞胺培南保留時(shí)間適當(dāng)，可用于下呼吸道及肺部感染患者痰中亞胺培南濃度檢測。
　　第三部

8、分亞胺培南在重癥患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　目的：
　　研究單次靜脈滴注注射用亞胺培南西司他丁鈉（泰能）后，亞胺培南在重癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，為重癥患者亞胺培南用藥提供參考。
　　方法：
　　試驗(yàn)中7名受試者接受亞胺培南500 mg單次靜脈滴注，30分鐘滴完，給藥前(0h)和給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6h采集靜脈血液標(biāo)本1mL；8名受試者接受亞胺培南1000 mg單次靜脈滴注，1小時(shí)滴完

9、，給藥前(0h)和給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h采集靜脈血液標(biāo)本1mL,應(yīng)用本研究建立的分析方法測定給藥后不同時(shí)間點(diǎn)亞胺培南的血藥濃度,用DAS2.0及SPSS17.0軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析。
　　結(jié)果：
　　本研究進(jìn)行了單次靜脈滴注亞胺培南500 mg和1000 mg的重癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　劑量500 mg時(shí)，亞胺培南Cmax波動(dòng)于14.03～58.29μg?mL-1，亞胺培南的t1/2

10、為(1.7±0.5) h， AUC0-t為(56.75±24.52)μg?h?mL-1， AUC0-∞為(62.18±28.58)μg?h?mL-1，CL為(10.5±6.5) L?h-1，Vd為(23.75±15.63) L；劑量1000mg時(shí)亞胺培南Cmax波動(dòng)于24.68～52.72μg?mL-1，亞胺培南的t1/2為(2.0±1.1) h，AUC0-t為(96.53±23.40)μg?h?mL-1， AUC0-∞為(105.67